本发明专利技术涉及二氮杂螺［５．５］十一碳烷衍生物以及相关的化合物，其作为毒蕈碱性受体拮抗剂和β２－受体激动剂用于治疗肺部障碍。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及螺环酰胺衍生物、其制备方法、含有所述螺环酰胺衍生物的药物组合 物、制备所述药物组合物的方法、所述螺环酰胺衍生物在治疗中的用途和用于制备所述螺 环酰胺衍生物的中间体。
技术介绍
针对多种肺部障碍包括慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的一线治疗通过使用支气 管扩张药来实现。毒蕈碱性受体拮抗剂(抗胆碱能药)为通过降低迷走神经胆碱能水平 (即COPD中气道收缩的主要可逆成分)来发挥其效力的支气管扩张药。β -肾上腺素受体 激动剂由于其能够功能性地拮抗支气管收缩药对多种介质(包括乙酰胆碱)的应答而也是 支气管扩张药。除改善肺功能外，这些药物也改善呼吸困难(气促)、生活质量和运动耐量且减少 恶化。多项临床研究已显示抗胆碱能药和β 2-受体激动剂的联合给药比单独组分中的任意 一禾中都有效(van Noord, J. Α. , Aumann, J-L. , Janssens, Ε. , Smeets, J. J. , Verhaert, J., Disse, B. , Mueller, A. &Cornelissen, P. J. G. ,2005。"Comparison of tiotropium once daily, formoterol twice daily and both combined once daily in patients with COPDEur. Respir. J.，vol 26，pp 214-222.)。对毒蕈碱性受体和β 2_受体都具有活性 (MABAs)的单一分子就效力和副作用分布而言可向COPD患者提供好于其它单一药物的额 外益处。而且，具有双重活性的分子就使用难易性和患者依从性(patient compliance)而 言也可提供好于单独疗法共给药的益处。与两种不同化合物相比，单一药物也可从制剂的 角度而言是有益的，其也在与另一种疗法联用的情况下提供了用于三重作用疗法的潜力。
技术实现思路
本专利技术第一个方面提供了式I化合物或其可药用盐权利要求1.2.权利要求1的式I化合物或其可药用盐，其中Ar选自以下任意一种3.权利要求1的式I化合物或其可药用盐，其中L表示包含具有至多10个碳原子的烃 基链的连接基。4.权利要求1的式I化合物或其可药用盐，其中W表示CR27R28CR29R3q或V和Z独立表示键、CR37R38或CR39R40CR41R42,条件是当X表示0、S或S (0)。时，m、V和Z 使环中的所有杂原子被至少两个碳原子隔开； m = 0、1、2 或 3 ； ο = 1或2 ；和R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38, R39, R40、R41 和 R42 各自独立表示氢、甲 基或氟。5.权利要求1的式I化合物或其可药用盐，其中Y表示C0、C0NR43、S&或SO2NR44；和R43 和R44各自独立表示氢或甲基。6.权利要求1的式I化合物或其可药用盐，其中R1表示Cp6烷基、C3_8环烷基、苯基、5 至6元杂芳基环、具有至多10个原子且其中至多3个独立选自N、0或S的杂原子的稠合芳 族环或具有至多10个原子且其中至多3个独立选自N、0或S的杂原子的稠合杂芳基环，其 中所述环各自可任选被至多3个取代基取代，所述取代基如权利要求1中就R1所述。7.制备权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐的方法，所述方法包括(a)当L1表示氢时，在碱存在下使式(II)化合物或其盐与式(III)化合物或其盐反应， 接着除去保护基，式(II)化合物如下8.—种药物组合物，其包含权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐及可药用辅料、稀 释剂或载体。9.制备权利要求8的药物组合物的方法，所述方法包括对权利要求1的式(I)化合物 与可药用辅料、稀释剂或载体进行混合。10.权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐，其用于治疗。11.权利要求1的式(I)化合物在制备用于治疗呼吸系统疾病或病症的药物中的用途。12.—种药物产品，其包含第一活性成分和第二活性成分的组合，所述第一活性成分为 权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐，且所述第二活性成分选自PDE4抑制剂； 趋化因子受体功能调节剂；P38激酶功能抑制剂； 糖皮质激素；和非甾类糖皮质激素受体拮抗剂。13.治疗炎性疾病或病症或降低炎性疾病或病症风险的方法，所述方法包括向有此需 要的患者给药治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐。全文摘要本专利技术涉及二氮杂螺十一碳烷衍生物以及相关的化合物，其作为毒蕈碱性受体拮抗剂和β2-受体激动剂用于治疗肺部障碍。文档编号A61K31/357GK102083839SQ200980112288 公开日2011年6月1日 申请日期2009年2月4日 优先权日2008年2月6日专利技术者安德鲁·J·罗宾斯, 安德鲁·S·利斯特, 安德鲁·贝利, 尼古拉斯·D·金顿, 巴里·J·特奥巴尔德, 理查德·J·布尔, 莉莲·阿尔卡拉兹, 蒂莫西·约翰逊, 迈克尔·J·斯托克斯 申请人:帕尔梅根治疗(协同)有限公司, 阿斯利康(瑞典)有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ化合物或其可药用盐： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中ＡＲ↑［表示β－肾上腺素受体结合基团； Ｌ表示包含具有至多１５个碳原子的直链或支链烃基链的连接基； 其中所述烃基链中的至多３个碳原子任选被至多４个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、－Ｓ（Ｏ）↓［０－２］Ｒ↑［５６］、－ＮＲ↑［５７］Ｒ↑［５８］、－Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＲ↑［５９］Ｒ↑［６０］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［６１］Ｒ↑［６２］、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［６３］、－ＮＲ↑［６４］Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［６５］、－ＮＲ↑［６６］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［６７］、－ＮＲ↑［６８］Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［６９］、－ＮＲ↑［７０］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［７１］Ｒ↑［７２］、－ＯＲ↑［７３］、Ｃ↓［１－６］烷基和Ｃ↓［３－６］环烷基，且其中Ｃ↓［１－６］烷基和Ｃ↓［３－６］环烷基可任选被至多３个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基和Ｃ↓［１－６］烷氧基； 其中所述烃基链中的至多５个碳原子可被独立选自以下的基团代替：Ｏ、ＮＲ↑［４５］、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）↓［２］、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲ↑［４６］Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［４７］ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］、Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［１２］、ＯＲ↑［２２］、Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［３－６］环烷基，其中Ｃ↓［１－６］烷基和Ｃ↓［３－６］环烷基各自可任选被至多３个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、ＮＨ↓［２］、ＮＨ（Ｃ↓［１－６］烷基）和Ｎ（Ｃ↓［１－６］烷基）↓［２］；或 所述Ｃ↓［１－６］烷基链可被稠合脂族环、稠合杂脂族环、稠合芳族环或稠合杂芳基环取代，所述环具有至多１０个原子且其中至多４个独立选自Ｎ、Ｏ或Ｓ的杂原子，其中所述环各自可任选被至多３个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、氰基、硝基、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）↓［０－２］Ｒ↑［５］、ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］、Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］、Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［１２］、ＮＲ↑［１３］Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［１４］、ＮＲ↑［１５］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１６］、ＮＲ↑［１７］Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［１８］、ＮＲ↑［１９］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［２０］Ｒ↑［２１］、ＯＲ↑［２２］、Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［３－６］环烷基，其中所述Ｃ↓［１－６］烷、ＮＲ↑［４８］Ｓ（Ｏ）↓［２］、Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＲ↑［４９］、ＮＲ↑［５０］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［５１］、ＮＲ↑［５２］Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＲ↑［５３］、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ↑［５４］和ＮＲ↑［５５］Ｃ（Ｏ）Ｏ，条件是所述烃基链中的任意上述基团被至少基和Ｃ↓［３－６］环烷基可任选被至多３个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、ＮＨ↓［２］、ＮＨ（Ｃ↓［１－６］烷基）和Ｎ（Ｃ↓［１－６］烷基）↓［２］； Ｒ↑［５］、Ｒ↑［１４］和Ｒ↑［１８］独立表示Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［３－６］环烷基，其中所述Ｃ↓［１－６］烷基和Ｃ↓［３－６］环烷基可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、ＮＨ↓［２］、ＮＨ（Ｃ↓［１－６］烷基）和Ｎ（Ｃ↓［１－６］烷基）↓［２］；和Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］、Ｒ↑［１０］、Ｒ↑［１１］、Ｒ↑［１２］、Ｒ↑［１３］、Ｒ↑［１５］、Ｒ↑［１６］、Ｒ↑［１７］、Ｒ↑［１９］、Ｒ↑［２０］、Ｒ↑［２１］和Ｒ↑［２２］各自独立表示氢、Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［３－６］环烷基，其中所述Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［３－６］环烷基可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、ＮＨ↓［２］、ＮＨ（Ｃ↓［１－６］烷基）和Ｎ（Ｃ↓［１－６］烷基）↓［２］；或Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］、Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１］或Ｒ↑［２０］和Ｒ↑［２１］中的任意一对与它们所相连的氮原子一起可形成４至８元脂族杂环，其中所述杂环可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］环烷基和Ｃ↓［１－６］烷氧基，其中所述Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］环烷基或Ｃ↓［１－６］烷氧基可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、ＮＨ↓［２］、ＮＨ（Ｃ↓［１－６］烷基）和Ｎ（Ｃ↓［１－６］烷基）↓［２］； Ｘ表示Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）↓［ｏ］或ＣＲ↑［２５］Ｒ↑［２６］； ｍ＝０、１、２或３； ｎ＝１、２、３或４；条件是ｍ＋ｎ大于或等于２； ｏ＝１或２； Ｗ表示ＣＲ↑［２７］Ｒ↑［２８］ＣＲ↑［２９］Ｒ↑［３０］或ＣＲ↑［３１］Ｒ↑［３２］ＣＲ↑［３３］Ｒ↑［３４］ＣＲ↑［３５］Ｒ↑［３６］； Ｖ和Ｚ独立表示键、ＣＲ↑［３７］Ｒ↑［３８］或ＣＲ↑［３９］Ｒ↑［...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：莉莲·阿尔卡拉兹，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE
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