化合物制造技术

本发明专利技术涉及具有化学式(I)的化合物(化学式(I))或其医药学上可接受的盐，其中R1和R2具有在此之前说明书中所定义的任一含义；它们的制备方法；包含它们的医药组合物以及它们在治疗细胞增殖性病症中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】化合物本专利技术涉及某些新颖氨基吡嗪衍生物或其医药学上可接受的盐，它们具有抗癌活性并且因此有用于治疗人体或动物体的方法。本专利技术还涉及用于制造所述氨基吡嗪衍生物的方法、含有它们的医药组合物以及它们在治疗方法中的用途，例如用于制造供预防或治疗温血动物(如人)的癌症用的药物，包括用于预防或治疗癌症。本专利技术还涉及氨基吡嗪衍生物，这些氨基吡嗪衍生物是酶的PI3激酶家族(它被替代性地称为磷脂酰肌醇-3-激酶家族或PI3K家族)、尤其PI3K-α和PI3K-δ同工型的选择性抑制剂，并且例如有用于抗肿瘤疗法。在癌症领域中，近年来已发现细胞可能由于它DNA的一部分转化成致癌基因而变成癌性，致癌基因是一种一旦激活即导致恶性肿瘤细胞形成的基因(布拉德肖(Bradshaw)，《诱变》(Mutagenesis)，1986，1，91)。若干此类致癌基因引起肽的产生，这些肽是激酶，是一类能够使它们的蛋白质或脂质底物磷酸化的酶。存在若干类激酶。首先为酪氨酸激酶，它们可以是受体酪氨酸激酶或非受体酪氨酸激酶。基于可以与不同受体酪氨酸激酶的细胞外表面结合的生长因子家族，不同类别的受体酪氨酸激酶是已知的(威尔克斯(Wilks)，《癌症研究进展》(AdvancesinCancerResearch)，1993，60，43-73)；作为一个实例，该分类包括I类受体酪氨酸激酶，它包括受体酪氨酸激酶的EGF家族。非受体酪氨酸激酶位于细胞内；已知不同类别的非受体酪氨酸激酶，包括Src家族，如Src、Lyn、Fyn以及Yes酪氨酸激酶。其次，某些激酶属于也位于细胞内的丝氨酸/苏氨酸激酶的类别。丝氨酸/苏氨酸激酶信号传导路径包括Raf-MEK-ERK级联和PI3激酶下游的那些级联，如PDK-1、AKT以及mTOR(布卢姆-延森(Blume-Jensen)和亨特(Hunter)，《自然》(Nature)，2001，411，355)。还已知某些其他激酶属于脂质激酶的类别，它们位于细胞内并且与上述激酶一样，涉及生物化学信号的传递，如影响肿瘤细胞生长和侵袭性的那些生物化学信号。已知不同类别的脂质激酶，包括上述PI3激酶家族。现充分了解，致癌基因和肿瘤抑制基因的失调促成恶性肿瘤形成，例如经由增加细胞增殖或增加细胞存活。目前还已知，由PI3激酶家族介导的信号传导路径在多个细胞过程(包括增殖和存活)中具有重要作用，并且这些路径的失调是广谱人类癌症和其他疾病的病因因素(卡索(Katso)等人，《细胞和发育生物学年鉴》(AnnualRev.CellDev.Biol.)，2001，17：615-617和福斯特(Foster)等人，《细胞科学杂志》(J.CellScience)，2003，116：3037-3040)。脂质激酶的PI3激酶家族是使磷脂酰肌醇(PI)的肌醇环的3-位磷酸化的一组酶。已知主要的三组PI3激酶，它们是根据其生理底物特异性分类的(凡艾斯布鲁艾克(Vanhaesebroeck)等人，《生物科学趋势》(TrendsinBiol.Sci.)，1997，22，267；恩格尔曼(Engleman)等人，《自然综述·遗传学》(NatureReviewGenetics)，2006，7，607)。III类PI3激酶仅使PI磷酸化。相比之下，II类PI3激酶使PI和PI4磷酸酯两者磷酸化[在下文中简称为PI(4)P]。I类PI3激酶使PI、PI(4)P以及PI4，5-双磷酸酯磷酸化[在下文中简称为PI(4，5)P2]，但据相信仅PI(4，5)P2为生理细胞底物。PI(4，5)P2的磷酸化产生脂质第二信使PI3，4，5-三磷酸酯[在下文中简称为PI(3，4，5)P3]。与这一超家族的关系较疏远的成员为IV类激酶，如mTOR和DNA依赖性蛋白激酶，它们使蛋白质底物内的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化。这些脂质激酶中被最多研究和了解的是I类PI3激酶。I类PI3激酶是由p110催化亚基和调节亚基组成的杂二聚体，并且基于调节搭配物和调节机制，该家族进一步分为Ia类和Ib类酶(恩格尔曼等人，《自然综述·遗传学》，2006，7，607)。Ia类酶由三个不同的催化亚基(p110α、p110β以及p110δ，通过命名法将PI3激酶同工型分别定义为α、β或δ)组成，这些催化亚基与五个不同的调节亚基(p85α、p55α、p50α、p85β以及p55γ)二聚，其中所有催化亚基均能够与所有调节亚基相互作用以形成各种杂二聚体。Ia类PI3激酶总体上经由调节亚基SH2结构域与激活受体或接附蛋白的特异性磷酸化-酪氨酸残基(如IRS-1)的相互作用，对受体酪氨酸激酶的生长因子刺激起反应得到激活。p110α和p110β均在所有细胞类型和组织中广泛表达，而p110δ表达更受限于白细胞群体和一些上皮细胞。相比之下，单一Ib类酶由与p101调节亚基相互作用的p110γ催化亚基组成。此外，Ib类酶对G蛋白偶联受体(GPCR)系统起反应以及通过上述机制激活。目前存在大量证据表明，在多种人类癌症中，Ia类PI3激酶或者直接或者间接地促成肿瘤形成(维万科(Vivanco)和索耶斯(Sawyers)，《自然综述·癌症》(NatureReviewsCancer)，2002，2，489-501)。确切地说，编码PI3激酶的p110α催化亚基的PIK3CA基因广泛地涉及肿瘤形成。激活点突变最常见于p110α的螺旋或催化结构域，提高全酶的PI3激酶活性并且可以转化细胞。特别地，它们已以大频率被报导为各式各样肿瘤类型中的体细胞产生的突变(塞缪尔斯(Samuels)等人，《科学》(Science)，2004，304，554；塞缪尔斯等人，《癌细胞》(CancerCell)，2005，7，561；恩格尔曼等人，《自然综述·遗传学》，2006，7，607；赵L(ZhaoL)和沃格特PK(VogtPK)，《致癌基因》(Oncogene)2008，275486)。也已在如卵巢癌和结肠癌的癌症中鉴别出p85α中的肿瘤相关突变(菲利普(Philp)等人，《癌症研究》(CancerResearch)，2001，61，7426-7429)。此外，p110α亚基在如卵巢肿瘤(沙耶斯迪(Shayesteh)等人，《自然·遗传学》(NatureGenetics)，1999，21，99-102)和子宫颈肿瘤(马(Ma)等人，《致癌基因》，2000，19，2739-2744)的一些肿瘤中扩增。除直接作用以外，据相信Ia类PI-3激酶的激活促成信号传导路径上游发生的肿瘤形成事件，例如经由受体酪氨酸激酶、GPCR系统或整合素的配体依赖性或非配体依赖性激活(瓦拉(Vara)等人，《癌症治疗综述》(CancerTreatmentReviews)，2004，30，193-204)。这些上游信号传导路径的实例包括在多种肿瘤中使得PI3-激酶介导的路径激活的受体酪氨酸激酶Erb2的过度表达(哈拉瑞(Harari)等人，《致癌基因》，2000，19，6102-6114)，以及致癌基因Ras的过度表达(考夫曼-泽(Kauffmann-Zeh)等人，《自然》，1997，385，544-548)。另外，Ia类PI3激酶可能促成由不同下游信号传导事件造成的肿瘤形成。举例来说，催本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有化学式(I)的化合物其中R1为甲基或乙基；并且R2为经羟基取代的(C2‑3)烷基；或其医药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.01.23 EP 13305078.11.一种具有化学式(I)的化合物其中R1为甲基或乙基；并且R2为经羟基取代的C2-C3烷基；或其医药学上可接受的盐。2.如权利要求1所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中R2是选自基团(i)到(xi)：3.如权利要求2所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中R2是选自如权利要求2中所定义的基团(i)到(vi)。4.如权利要求2所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中R2是如权利要求2中所定义的基团(i)。5.如权利要求1所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中R1是甲基。6.如权利要求1所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中R1是乙基。7.如权利要求1所述的化合物或其医药学上可接受的盐，该化合物是选自：1-[4-[5-[5-氨基-6-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-1-哌啶基]-3-羟基-丙-1-酮；1-[4-[5-[5-氨基-6-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-基]-1-乙基-1,2,4-三唑-3-基]-1-哌啶基]-3-羟基-丙-1-酮；(3R)-1-[4-[5-[5-氨基-6-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-基]-1-甲基-1,2,4-三唑...

【专利技术属性】
技术研发人员：BC巴拉姆，D贝里，B德卢弗里耶，CS哈里斯，CMP拉姆伯特范德布雷姆普特，G奥夫里，GP里德，GP汤姆金森，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞典;SE