化合物制造技术

本发明专利技术涉及抑制Lp-PLA2活性的新的3,4-二氢-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮化合物、其制备方法、包含它们的组合物和它们治疗与Lp-PLA2活性相关的疾病的用途，所述疾病为例如动脉粥样硬化、阿尔茨海默病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】化合物相关申请本申请要求2013年1月25日在中华人民共和国国家知识产权局提交的PCT国际申请PCT/CN2013/070970的优先权，其全部内容在此引入作为参考。
本专利技术涉及新的3,4-二氢-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮化合物，其制备方法，用于其制备的中间体，包含它们的药物组合物，以及它们治疗Lp-PLA2介导的疾病或病症的用途。
技术介绍
以前被称为血小板活化因子乙酰水解酶(PAF-AH)的脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)为参与脂蛋白脂质或磷脂的水解的磷脂酶A2酶。Lp-PLA2随低密度脂蛋白(LDL)游走，并迅速裂解从LDL氧化得到的氧化的磷脂酰胆碱分子(参见，例如ZalewskiA等人，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.，25，5，923-31(2005))。Lp-PLA2水解氧化的磷脂酰胆碱的sn-2酯得到脂质介体溶血磷脂酰胆碱(lysoPC)和氧化的非酯化脂肪酸(NEFA)。据观察，lysoPC和NEFA引起炎性反应(参见，例如ZalewskiA等人(2005))。先前已经描述了许多的Lp-PLA2抑制剂和/或其用途本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物或其药物上可接受的盐，式(I)化合物为：其中:R1选自环丙基、‑CH2‑Ar和‑CH2‑(C＝O)‑N(Ra)(Rb)，其中Ar为苯基，其任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、OCH3和CH3，且Ra和Rb各自独立地为H或C1‑3烷基，或Ra、Rb与它们连接的氮原子一起结合形成选自以下的含氮杂环：吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基和哌啶基，其中所述含氮杂环任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：C1‑3烷基和卤素；R2为F或H,R3为F或–O‑Ar’，其中Ar’为被一个或多个独立选自以下的取代基取代的苯基：卤素和CF3，且R4选自H、F和CN。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.01.25 CN PCT/CN2013/0709701.式(I)化合物或其药物上可接受的盐，式(I)化合物为：其中:R1选自环丙基、-CH2-Ar和-CH2-(C＝O)-N(Ra)(Rb)，其中Ar为苯基，其任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、OCH3和CH3，且Ra和Rb各自独立地为H或C1-3烷基，或Ra、Rb与它们连接的氮原子一起结合形成选自以下的含氮杂环：吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基和哌啶基，其中所述含氮杂环任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：C1-3烷基和卤素；R2为F或H,R3为F或–O-Ar’，其中Ar’为被一个或多个独立选自以下的取代基取代的苯基：卤素和CF3，且R4选自H、F和CN。2.根据权利要求1的式(I)化合物或其药物上可接受的盐，其中R1为-CH2-(C＝O)-N(Ra)(Rb)，其中Ra、Rb与它们连接的氮原子一起结合形成选自以下的含氮杂环：吗啉基、哌嗪基和哌啶基，其中所述含氮杂环任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：F和CH3。3.根据权利要求1的式(I)化合物或其药物上可接受的盐，其中R2为F。4.根据权利要求2的式(I)化合物或其药物上可接受的盐，其中R2为F。5.根据权利要求1的式(I)化合物或其药物上可接受的盐，其中R3为F。6.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：万泽红，张晓敏，
申请(专利权)人：葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB