【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】TIE
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2激活剂和前列腺素的组合及其用途
[0001]交叉引用
[0002]本申请要求2020年1月8日提交的美国临时申请第62/958,348号和2020年10月8日提交的美国临时申请第63/089,144号的权益，其中的每一个通过引用以其整体并入本文。
[0003]背景
[0004]青光眼是一种特征为对视神经的损伤的状况，其通常由升高的眼内压(IOP)引起。眼内压由眼睛的小梁网(trabecular meshwork)中的流体的不足的流出造成。当眼睛中的压力超过正常范围且视力没有可检测的变化或没有对你的眼睛的结构的损伤时，高眼压症(OHT)发生。患有高眼压症的人具有增加的青光眼的风险。青光眼可以导致进行性和不可逆转的视力损失。
[0005]通过引用并入
[0006]本申请中引用的每一篇专利、出版物和非专利文献据此通过引用以其整体并入，如同每一篇单独地通过引用并入。
[0007]概述
[0008]在一些实施方案中，本专利技术提供了一种降低有相应需要的受试者的眼内压的方法，该方法包括：向受试者施用治疗有效量的Tie
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2激活剂；以及向受试者施用治疗有效量的引起前列腺素受体的激动的化合物，其中Tie
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2激活剂不是血管生成素。
[0009]在一些实施方案中，本专利技术提供了一种降低有相应需要的受试者的眼内压的方法，该方法包括：向受试者的眼睛施用治疗有效量的具有下式：
[0010][0011]或其药学上可接受的盐的Tie>‑
2激活剂；以及向受试者的眼睛施用治疗有效量的拉坦前列素(latanoprost)，其中Tie
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2激活剂作为组合物的一部分以约40mg/mL的浓度被施用，其中Tie
‑
2激活剂被局部施用至受试者的眼睛，其中Tie
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2激活剂每天一次被施用，其中拉坦前列素作为具有约50μg/mL的浓度的制剂的一部分被施用，其中拉坦前列素被局部施用至受试者的眼睛，其中拉坦前列素每天一次被施用，并且其中Tie
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2激活剂的施用和拉坦前列素的施用将受试者的眼内压降低约1mmHg至约5mmHg。
[0012]在一些实施方案中，本专利技术提供了一种试剂盒，该试剂盒包括：a)Tie
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2激活剂；b)引起前列腺素受体的激动的化合物；以及c)关于使用试剂盒用于治疗状况的书面说明，其中Tie
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2激活剂不是血管生成素。
[0013]在一些实施方案中，本专利技术提供了一种试剂盒，该试剂盒包括：a)容器，其中容器
是滴管瓶；以及b)剂型，其被包含在滴管瓶中，其中单位剂型包含Tie
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2激活剂和引起前列腺素受体的激动的化合物，其中Tie
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2激活剂不是血管生成素。
[0014]附图简述
[0015]图1图示出了对于用与每天一次前列腺素疗法组合的化合物1治疗的受试者，在第
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1天、第1天和第7天平均IOP的变化。
[0016]图2图示出了在第1天和第7天平均IOP自基线的变化。
[0017]图3图示出了对于用前列腺素和安慰剂治疗的受试者，在第
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1天、第1天和第7天平均IOP的变化。
[0018]图4图示出了对于用与前列腺素组合的化合物1或与安慰剂组合的前列腺素治疗的受试者，在第1天和第7天结膜充血自给药前基线的变化。
[0019]图5图示出了在第1天和第5天平均校正的IOP(％)自基线的变化。
[0020]图6图示出了在第1天和第5天平均校正的IOP(mmHg)自基线的变化。
[0021]详述
[0022]本文描述了使用Tie
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2激活剂和前列腺素用于治疗青光眼、升高的眼内压和高眼压症的组合疗法。本公开内容的Tie
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2激活剂可以通过促进蛋白质磷酸化来激活Tie
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2信号传导，所述蛋白质磷酸化诸如Tie
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2蛋白的磷酸化。
[0023]Tie
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2(具有免疫球蛋白和表皮生长因子同源结构域2的酪氨酸激酶)是主要在血管内皮细胞以及造血干细胞(HSC)和巨噬细胞的子集中表达的膜受体酪氨酸激酶。Tie
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2磷酸化的主要调节因子是血管生成素1(Ang
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1)和血管生成素2(Ang
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2)。Ang
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1是Tie
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2的激动剂，并且Ang
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1与Tie
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2的结合促进受体磷酸化。Ang
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2是以上下文依赖性拮抗方式或激动方式起作用的Tie
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2配体。Ang
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1与Tie
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2的结合增加内源性Tie
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2受体磷酸化的水平并且启动下游AKT信号传导。这种结合启动信号传导级联，该信号传导级联可以通过高度组织化的血管生成和内皮细胞连接的收紧(内皮细胞邻近性)来诱导独特的血管重塑。在血管内皮内，Ang
‑
1/Tie
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2信号传导促进内皮细胞邻近性。在HSC微环境中，Ang
‑
1/Tie
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2信号传导以旁分泌方式有助于HSC的长期再群体化(repopulation)。
[0024]在生理条件下，Tie
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2磷酸化的持续时间由人类蛋白质酪氨酸磷酸酶β(通常被缩写为HPTPβ或HPTP beta)调节，该人类蛋白质酪氨酸磷酸酶β从Tie
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2受体中去除磷酸。通过抑制HPTPβ，Tie
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2磷酸化的水平显著增加，从而恢复适当的内皮细胞邻近性和功能。HPTPβ在内皮细胞生存力、分化、通透性以及与炎性细胞和内皮支持细胞诸如周细胞、足细胞和平滑肌细胞的相互作用中起功能作用。HPTPβ和血管内皮蛋白质酪氨酸磷酸酶(VE
‑
PTP；HPTPβ的小鼠直系同源物)在整个发育过程中的血管内皮细胞中和在成人脉管系统(vasculature)中表达。本公开内容的小分子可以通过抑制HPTPβ/VE
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PTP来激活Tie
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2下游信号传导。血管生成素(Angpt)/Tie
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2通路的激活可以通过靶向常规流出通路来降低眼内压。
[0025]本公开内容的组合疗法可以用于治疗升高的眼内压。眼内压由眼睛内部的增加的流体压力引起。眼睛内的压力通过经过睫状体进入眼睛的流体和经过小梁网离开眼睛的流体之间的平衡来维持。眼内压的正常范围在约10mmHg至约21mmHg之间。在没有青光眼的情况下的升高的眼内压被称为高眼压症，其可以损伤小梁网。眼睛中的升高的压力可以引起对视神经的损伤并且损害中心和周边视力。
[0026]未能诊断或治疗IOP、OHT或青光眼本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种降低有相应需要的受试者的眼内压的方法，所述方法包括：向所述受试者施用治疗有效量的Tie
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2激活剂；以及向所述受试者施用治疗有效量的引起前列腺素受体的激动的化合物，其中所述Tie
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2激活剂不是血管生成素。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述Tie
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2激活剂和引起所述前列腺素受体的激动的所述化合物以单位形式剂量被共同配制。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述Tie
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2激活剂的所述施用和引起所述前列腺素受体的激动的所述化合物的所述施用间隔至少5分钟。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述Tie
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2激活剂的所述施用和引起所述前列腺素受体的激动的所述化合物的所述施用间隔约5分钟。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述Tie
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2激活剂的所述施用是局部的。6.根据权利要求1所述的方法，其中所述Tie
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2激活剂的所述施用是每天一次。7.根据权利要求1所述的方法，其中所述Tie
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2激活剂的所述施用是每天两次。8.根据权利要求1所述的方法，其中所述Tie
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2激活剂的所述施用是在早晨期间。9.根据权利要求1所述的方法，其中所述Tie
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2激活剂的所述施用是在晚上期间。10.根据权利要求1所述的方法，其中所述Tie
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2激活剂的所述治疗有效量为从约0.1mg至约100mg。11.根据权利要求1所述的方法，其中所述Tie
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2激活剂的所述治疗有效量为约1mg。12.根据权利要求1所述的方法，其中所述Tie
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2激活剂的所述治疗有效量为约3mg。13.根据权利要求1所述的方法，其中所述Tie
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2激活剂以从约0.1mg/mL至约100mg/mL的浓度存在于组合物中。14.根据权利要求1所述的方法，其中所述Tie
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2激活剂以约40mg/mL的浓度存在于组合物中。15.根据权利要求1所述的方法，其中引起所述前列腺素受体的激动的所述化合物的所述施用是局部的。16.根据权利要求1所述的方法，其中引起所述前列腺素受体的激动的所述化合物的所述施用是每天一次。17.根据权利要求1所述的方法，其中引起所述前列腺素受体的激动的所述化合物的所述施用是每天两次。18.根据权利要求1所述的方法，其中引起所述前列腺素受体的激动的所述化合物的所述施用是在晚上期间。19.根据权利要求1所述的方法，其中引起所述前列腺素受体的激动的所述化合物以约50μg/mL的浓度存在于制剂中。20.根据权利要求1所述的方法，其中所述前列腺素受体是前列腺素F受体。21.根据权利要求1所述的方法，其中所述前列腺素受体是前列腺素F2受体。22.根据权利要求1所述的方法，其中所述前列腺素受体是前列腺素F2α受体。23.根据权利要求1所述的方法，其中引起所述前列腺素受体的激动的所述化合物是前列腺素类似物。24.根据权利要求1所述的方法，其中引起所述前列腺素受体的激动的所述化合物是前
列腺素F2α类似物。25.根据权利要求1所述的方法，其中引起所述前列腺素受体的激动的所述化合物是异丙酯。26.根据权利要求1所述的方法，其中引起所述前列腺素受体的激动的所述化合物是拉坦前列素。27.根据权利要求1所述的方法，其中引起所述前列腺素受体的激动的所述化合物是拉坦前列素硝酸酯。28.根据权利要求1所述的方法，其中引起所述前列腺素受体的激动的所述化合物是曲伏前列素。29.根据权利要求1所述的方法，其中引起所述前列腺素受体的激动的所述化合物是他氟前列素。30.根据权利要求1所述的方法，其中引起所述前列腺素受体的激动的所述化合物是异丙基乌诺前列酮。31.根据权利要求1所述的方法，其中引起所述前列腺素受体的激动的所述化合物是前列腺酰胺。32.根据权利要求1所述的方法，其中引起所述前列腺素受体的激动的所述化合物是贝美前列素。33.根据权利要求1所述的方法，其中引起所述前列腺素受体的激动的所述化合物是前列腺素受体激动剂的前药。34.根据权利要求33所述的方法，其中所述前列腺素受体激动剂是拉坦前列素酸。35.根据权利要求33所述的方法，其中所述前列腺素受体激动剂是曲伏前列素酸。36.根据权利要求33所述的方法，其中所述前列腺素受体激动剂是他氟前列素酸。37.根据权利要求33所述的方法，其中所述前列腺素受体激动剂是乌诺前列酮酸。38.根据权利要求1所述的方法，其中引起所述前列腺素受体的激动的所述化合物在所述受试者中被水解为酸。39.根据权利要求1所述的方法，其中引起所述前列腺素受体的激动的所述化合物在所述受试者的眼睛中被酯酶水解。40.根据权利要求1所述的方法，其中引起所述前列腺素受体的激动的所述化合物通过水解被激活。41.根据权利要求1所述的方法，其中引起所述前列腺素受体的激动的所述化合物通过水解为酸被激活。42.根据权利要求1所述的方法，其中引起所述前列腺素受体的激动的所述化合物通过所述受试者的眼睛的角膜被吸收。43.根据权利要求1所述的方法，其中引起所述前列腺素受体的激动的所述化合物通过所述受试者的眼睛的巩膜被吸收。44.根据权利要求1所述的方法，其中引起所述前列腺素受体的激动的所述化合物的所述施用通过增加水性流体从所述受试者的眼睛的流出来降低所述受试者的眼内压。45.根据权利要求1所述的方法，其中引起所述前列腺素受体的激动的所述化合物的所述施用通过增加所述受试者的眼睛的巩膜的通透性来降低所述受试者的眼内压。
46.根据权利要求1所述的方法，其中所述Tie
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2激活剂的所述施用和引起所述前列腺素受体的激动的所述化合物的施用治疗所述受试者的状况。47.根据权利要求46所述的方法，其中所述状况是眼部状况。48.根据权利要求47所述的方法，其中所述眼部状况是升高的眼内压。49.根据权利要求47所述的方法，其中所述眼部状况是高眼压症。50.根据权利要求47所述的方法，其中所述眼部状况是青光眼。51.根据权利要求1所述的方法，其中所述Tie
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2激活剂是具有下式的化合物：其中：芳基1是被取代的或未被取代的芳基基团；芳基2是被取代的或未被取代的芳基基团；X是亚烷基、亚烯基、亚炔基、醚键、胺键、酰胺键、酯键、硫醚键、氨基甲酸酯键、碳酸酯键、砜键，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或化学键；并且Y是H、芳基、杂芳基、NH(芳基)、NH(杂芳基)、NHSO2R
g
或NHCOR
g
，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或其中：
‑
L2是亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或与L2结合至的氮原子一起形成酰胺键、氨基甲酸酯键或磺酰胺键，或化学键，或与R
a
、R
b
、R
c
和R
d
中的任何一个一起形成被取代的或未被取代的环；
‑
R
a
是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任何一个是被取代的或未被取代的，或与L2、R
b
、R
c
和R
d
中的任何一个一起形成被取代的或未被取代的环；
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