CRF受体拮抗剂及使用方法技术

技术编号：33519514 阅读：21 留言：0更新日期：2022-05-19 01:27

本文提供了化合物，以及用于治疗将受益于所述化合物的疾病和/或病症(例如先天性肾上腺增生症(CAH))的相关制剂、组合物和方法。组合物和方法。

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【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】CRF受体拮抗剂及使用方法
[0001]背景

[0002]本公开内容总体上涉及化合物、与其相关的组合物及方法，例如用于治疗先天性肾上腺增生症(CAH)的方法。
[0003]相关技术的描述
[0004]CRF是下丘脑激素，其充当下丘脑
‑
垂体
‑
肾上腺(HPA)轴的关键调节剂。典型先天性肾上腺增生症(CAH)是包括一组常染色体隐性病症的疾病，其由于21
‑
羟化酶缺乏而导致改变肾上腺类固醇产生的酶缺乏，这种情况会导致皮质醇生物合成很少或没有。缺乏皮质醇的一种临床表现是缺乏CRF的反馈抑制，引起HPA轴失调。此外，21
‑
羟化酶缺乏引起皮质醇前体类固醇的分流，导致过量的雄激素(例如，17
‑
羟孕酮、雄烯二酮和睾酮)产生。
[0005]目前，外源性皮质类固醇是治疗患有典型CAH的患者的标准治疗。这种治疗用于校正皮质醇缺乏并且降低雄激素过量。然而，使用的皮质类固醇的剂量通常远高于单独用于皮质醇替代的正常生理水平(如在患有艾迪生氏病的患者中)。这种对皮质类固醇暴露的增加可以导致CAH患者的医源性库欣综合征、心血管危险因素增加、葡萄糖不耐受症、生长速度降低和骨矿物质密度降低。因此，需要避免与目前皮质类固醇治疗相关的严重并发症的CAH的治疗。
[0006]在临床试验中已证明某些CRF1拮抗剂化合物提供了在患有CAH的患者中与安慰剂相比CAH相关的类固醇生物标志物(例如，17
‑
羟孕酮和雄烯二酮)的显著降...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.药物组合物，包含式(Ia)的化合物：或其药物可接受的盐和至少一种药物可接受的赋形剂，其中：每个R
1a
独立地是C(R
A
)3或C(R
A
)2R
B
；每个R
A
独立地是氢或氘；R
B
是
‑
OR
C
；R
C
是氢或氘；每个R
2a
独立地是氢或氘；每个R
3a
独立地是氢或氘；R
4a
是R
5a
是氢或氘；R
6a
是C(R
A
)3；以及R
7a
是C(R
A
)3或C(R
A
)2R
B
，其中R
1a
和R
7a
中的至少一个是C(R
A
)2R
B
。2.如权利要求1所述的药物组合物，其中R
7a
是C(R
A
)2R
B
；并且R
C
是氢。3.如权利要求1所述的药物组合物，其中R
7a
是CH2OH。4.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物是式(IIa)的化合物：或其药物可接受的盐。5.如权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其中R
6a
是CD3或R
6a
是CH3。6.如权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其中R
6a
是CD3。7.如权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其中每个R
2a
是氢。8.如权利要求4至7中任一项所述的药物组合物，其中R
7a
是CD2OH。9.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述式(Ia)的化合物是下式的化合物：
或其药物可接受的盐。10.式(Ia)的化合物或其药物可接受的盐的制剂，其中：每个R
1a
独立地是C(R
A
)3或C(R
A
)2R
B
；每个R
A
独立地是氢或氘；R
B
是
–
OR
C
；R
C
是氢或氘；每个R
2a
独立地是氢或氘；每个R
3a
独立地是氢或氘；R
4a
是R
5a
是氢或氘；R
6a
是C(R
A
)3；以及R
7a
是C(R
A
)3或C(R
A
)2R
B
，其中R
1a
和R
7a
中的至少一个是C(R
A
)2R
B
。11.如权利要求10所述的制剂，其中R
7a
是C(R
A
)2R
B
；并且R
C
是氢。12.如权利要求10所述的制剂，其中R
7a
是CH2OH。13.如权利要求10所述的制剂，其中所述式(Ia)的化合物是式(IIa)的化合物：或其药物可接受的盐。14.如权利要求10至13中任一项所述的制剂，其中R
6a
是CD3或R
6a
是CH3。
15.如权利要求10至13中任一项所述的制剂，其中R
6a
是CD3。16.如权利要求10至15中任一项所述的制剂，其中每个R
2a
是氢。17.如权利要求13至16中任一项所述的制剂，其中R
7a
是CD2OH。18.如权利要求10所述的制剂，其中所述式(Ia)的化合物是下式的化合物：或其药物可接受的盐。19.如权利要求10至18中任一项所述的制剂，包含至少约50重量％的所述式(Ia)的化合物或其药物可接受的盐。20.治疗有需要的个体中的先天性肾上腺增生症的方法，包括向所述个体施用治疗有效量的式(Ia)的化合物：或其药物可接受的盐，其中：每个R
1a
独立地是C(R
A
)3或C(R
A
)2R
B
；每个R
A
独立地是氢或氘；R
B
是
–
OR
C
；R
C
是氢或氘；每个R
2a
独立地是氢或氘；每个R
3a
独立地是氢或氘；R
4a
是R
5a
是氢或氘；R
6a
是C(R
A
)3；以及R
7a
是C(R
A
)3或C(R
A
)2R
B
，其中R
1a
和R
7a
中的至少一个是C(R
A
)2R
B
。21.如权利要求20所述的方法，其中R
7a
是C(R
A
)2R
B
；并且R
C
是氢。22.如权利要求20所述的方法，其中R
7a
是CH2OH。23.如权利要求20所述的方法，其中所述式(Ia)的化合物是式(IIa)的化合物：
或其药物可接受的盐。24.如权利要求20至23中任一项所述的方法，其中R
6a
是CD3或R
6a
是CH3。25.如权利要求20至23中任一项所述的方法，其中R
6a
是CD3。26.如权利要求20至25中任一项所述的方法，其中每个R
2a
是氢。27.如权利要求23至26中任一项所述的方法，其中R
7a
是CD2OH。28.如权利要求20所述的方法，其中所述式(Ia)的化合物是下式的化合物：或其药物可接受的盐。29.如权利要求20至28中任一项所述的方法，包括以足以降低所述个体中的选自(a)17
‑
羟基孕酮(17
‑
OHP)；(b)睾酮；以及(c)雄烯二酮中的一种或多种生物标志物的水平的量施用所述式(Ia)的化合物或其药物可接受的盐。30.如权利要求29所述的方法，其中通过比较在施用所述式(Ia)的化合物或其药物可接受的盐之前一天的节律释放期间测量的所述生物标志物的水平与在施用所述式(Ia)的化合物或其药物可接受的盐之后一天的节律释放期间测量的所述生物标志物的水平来确定任何所述生物标志物的水平的降低。31.如权利要求30所述的方法，其中所述节律释放发生在凌晨2点至上午10点。32.如权利要求28至31中任一项所述的方法，其中所述式(Ia)的化合物或其药物可接受的盐在所述生物标志物的所述节律释放之前3至8小时施用。33.用于减轻患有典型先天性肾上腺增生症的个体中的选自多毛症、性早熟症、生育问题、痤疮和生长损伤的一种或多种症状的严重程度的方法，包括向所述个体施用治疗有效量的式(Ia)的化合物：或其药物可接受的盐，其量足以降低所述个体中的雄烯二酮的水平，其中：
每个R
1a
独立地是C(R
A
)3或C(R
A
)2R
B
；每个R
A
独立地是氢或氘；R
B
是
–
OR
C
；R
C
是氢或氘；每个R
2a
独立地是氢或氘；每个R
3a
独立地是氢或氘；R
4a
是R
5a
是氢或氘；R
6a
是C(R
A
)3；以及R
7a
是C(R
A
)3或C(R
A
)2R
B
，其中R
1a
和R
7a
中的至少一个是C(R
A
)2R
B
。34.如权利要求33所述的方法，其中所述式(Ia)的化合物是下式的化合物：或其药物可接受的盐。35.如权利要求33所述的方法，其中所述生长损伤选自加速的高度速度、加速的重量速度或加速的骨龄中的一种或多种。36.降低患有先天性肾上腺增生症的个体中的一种或多种生物标志物的水平的方法，包括向所述个体施用治疗有效量的式(Ia)的化合物：或其药物可接受的盐，其中：每个R
1a
独立地是C(R
A
)3或C(R
A
)2R
B
；每个R
A
独立地是氢或氘；R
B
是
–
OR
C
；R
C
是氢或氘；每个R
2a
独立地是氢或氘；每个R
3a
独立地是氢或氘；
R
4a
是R
5a
是氢或氘；R
6a
是C(R
A
)3；以及R
7a
是C(R
A
)3或C(R
A
)2R
B
，其中R
1a
和R
7a
中的至少一个是C(R
A
)2R
B
。37.如权利要求36所述的方法，其中所述式(Ia)的化合物是下式的化合物：或其药物可接受的盐。38.如权利要求37所述的方法，其中所述一种或多种生物标志物选自(a)17
‑
羟孕酮(17
‑
OHP)；(b)睾酮；以及(c)雄烯二酮。39.减少施用于患有先天性肾上腺增生症的个体的皮质类固醇的剂量来控制先天性肾上腺增生症的方法，包括向所述个体施用治疗有效量的式(Ia)的化合物：或其药物可接受的盐，其中：每个R
1a
独立地是C(R
A
)3或C(R
A
)2R
B
；每个R
A
独立地是氢或氘；R
B
是
–
OR
C
；R
C
是氢或氘；每个R
2a
独立地是氢或氘；每个R
3a
独立地是氢或氘；R
4a
是R
5a
是氢或氘；
R
6a
是C(R
A
)3；以及R
7a
是C(R
A
)3或C(R
A
)2R
B
，其中R
1a
和R
7a
中的至少一个是C(R
A
)2R
B
。40.如权利要求39所述的方法，其中所述式(Ia)的化合物是下式的化合物：或其药物可接受的盐。41.如权利要求40所述的方法，其中所述皮质类固醇是糖皮质激素。42.降低患有先天性肾上腺增生症的个体中的糖皮质激素治疗的一种或多种副作用的严重程度的方法，包括向所述个体施用治疗有效量的式(Ia)的化合物：或其药物可接受的盐，其中：每个R
1a
独立地是C(R
A
)3或C(R
A
)2R
B
；每个R
A
独立地是氢或氘；R
B
是
–
OR
C
；R
C
是氢或氘；每个R
2a
独立地是氢或氘；每个R
3a
独立地是氢或氘；R
4a
是R
5a
是氢或氘；R
6a
是C(R
A
)3；以及R
7a
是C(R
A
)3或C(R
A
)2R
B
，其中R
1a
和R
7a
中的至少一个是C(R
A
)2R
B
,其中所述副作用选自骨质疏松症、缺血性骨坏死、肌病、高血糖症、糖尿病、血脂异常、体重增加、库欣综合征、库欣样特征、生长抑制、肾上腺抑制、胃炎、消化性溃疡、胃肠道出血、内脏穿孔、肝脂肪变性、胰腺炎、高血压、冠心病、缺血性心脏病、心力衰竭、皮肤粗松症、
皮肤萎缩、瘀斑、紫癜、糜烂、条纹、伤口愈合延迟、易挫伤、痤疮、多毛症、脱发、情绪变化、抑郁症、欣快症、情绪不稳定、易怒、静坐不能、焦虑、认知缺损、精神病、痴呆、谵妄、白内障、青光眼、上睑下垂、散瞳症、机会性眼感染、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、细胞介导的免疫抑制、感染倾向、潜伏性感染的再活化。43.如权利要求42所述的方法，其中所述式(Ia)的化合物是下式的化合物：或其药物可接受的盐。44.式(I)的化合物：或其药物可接受的盐，其中：每个R1独立地是C(R
A
)3或C(R
A
)2R
B
；每个R
A
独立地是氢或氘；R
B
是
‑
OR
C
；R
C
是氢或氘；每个R2独立地是氢或氘；每个R3独立地是氢或氘；R4是R5是氢或氘；R6是C(R
A
)3；以及R7是C(R
A
)3或C(R
A
)2R
B
，其中R
A
、R2、R3和R5中的至少一个是氘，并且R1和R7中的至少一个是C(R
A
)2R
B
。45.如权利要求44所述的化合物或其药物可接受的盐，其中R6是
13
CD3。46.如权利要求44所述的化合物或其药物可接受的盐，其中R6是CD3；并且R7是CH3。47.如权利要求44所述的化合物或其药物可接受的盐，其中R6是CH3；并且R7是CD3。48.如权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：埃文，
申请(专利权)人：纽罗克里生物科学有限公司，
类型：发明
国别省市：

全部详细技术资料下载我是这个专利的主人