【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
专利
本专利技术涉及调节毒蕈碱型乙酰胆碱受体m4的活性的式(ia)的化合物及其药物组合物。本专利技术的化合物及其药物组合物涉及用于治疗或预防神经系统疾病、病症或症状的方法，所述神经系统疾病、病症或症状例如图雷特综合征(ts)、阿尔茨海默病(ad)、精神分裂症、路易体痴呆(lbd)、与精神分裂症相关的认知缺陷、帕金森病、帕金森综合征、震颤、运动障碍、白天过度嗜睡、肌张力障碍、舞蹈症、左旋多巴诱发的运动障碍、注意缺陷多动障碍(adhd)、脑性瘫痪、进行性核上性麻痹(psp)、多系统萎缩(msa)、亨廷顿病(hd)和与亨廷顿病相关的舞蹈症，以及与其相关的病况。
技术介绍
0、专利技术背景
1、毒蕈碱型乙酰胆碱受体是在某些神经元和其他细胞类型(例如，血管的内皮细胞)的细胞膜中形成g蛋白-受体复合物的自主受体。毒蕈碱受体突触后位于副交感神经效应器连接处，在此处受体起作用以增加或降低效应细胞的活性。在用抗精神病疗法治疗的患者和患有神经阻滞剂恶性综合征、脑损伤(例如，手足徐动性脑性瘫痪)、脑炎和脑膜炎的患者中观察到锥体外系症状。除抗精神病药物以外的药物也会引起锥体外系症状，例如抗多巴胺药物(例如，止吐药甲氧氯普胺和抗抑郁药阿莫沙平)和选择性血清素再吸收抑制剂(ssr*)，其间接减少多巴胺。与锥体外系症状相关的病况包括急性肌张力障碍反应、静坐不能、假性帕金森症和迟发性运动障碍。由抗精神病疗法引起的锥体外系症状正用抗胆碱能药物治疗，所述抗胆碱能药物对5种毒蕈碱受体亚型中的任何一种缺乏选择性(参见，例如，erosa-rivero等
2、尽管在本领域已经取得了进展，但本领域仍需要改善的m4拮抗剂，包括与其相关的化合物、组合物和方法。如参考以下公开内容中显而易见的，本公开内容实现这些和其它需求。
技术实现思路
0、专利技术概述
1、本专利技术的一个方面尤其涵盖式(ia)的某些2-氮杂螺[3.3]庚烷衍生物：
2、
3、或其药学上可接受的盐，
4、其中：
5、x、y、z各自独立地为cr8或n，其中r8为氢、c1-c4烷基、卤素、c1-c4烷氧基或氰基；
6、r1和r2各自独立地为氢、卤素、氨基、r10nh-s(＝o)2-、r9-s(＝o)2-、r9-s(＝o)-、r9-s-、r9-s(＝o)(＝nr10)-、r9-o-、(n＝1、2或3)、氰基或c1-c4烷基，其中r9选自c1-c4烷基、c3-c7环烷基和3-7元杂环基，其中r9或被c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、-oh、-nhr10、卤素或氰基任选取代，并且其中r10为氢、c1-c4烷基或c3-c7环烷基；或者r1、r2与和它们所连接的碳原子形成具有一个或多个选自n、o和s的杂原子的3-7元环；
7、x1为o或nh；
8、x2为氢或c1-c4烷基；
9、r3和r4各自独立地选自h和c1-c4烷基，并且r3和r4与哌嗪环的不同亚乙基键合；
10、r5和r6各自独立地为氢或c1-c4烷基，或者r5、r6与和它们所连接的碳原子形成c3-c7环烷基或3-7元杂环基，其各自被c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、-oh、-nhr10、卤素和氰基任选取代；
11、r7为氢、卤素或c1-c4烷基、其中所述c1-c4烷基被卤素、氨基、-oh、c1-c4烷氧基或氰基任选取代；以及
12、m为0、1或2。
13、本专利技术的一个方面涉及药物产品，其选自：药物组合物、制剂、单位剂型和试剂盒；各自包含本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐。
14、本专利技术的一个方面涉及包含本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物。
15、本专利技术的一个方面涉及用于制备药物组合物的方法，所述方法包括将根据本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体混合的步骤。
16、本专利技术的一个方面涉及用于拮抗细胞的毒蕈碱受体4(m4)的方法，所述方法包括使细胞与根据本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐接触。
17、本专利技术的一个方面涉及用于治疗或预防个体中的神经系统疾病、病症或症状的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐；本专利技术的药物产品；或本专利技术的药物组合物。
18、本专利技术的一个方面涉及用于治疗或预防个体中的毒蕈碱受体4(m4)介导的疾病、病症或症状的方法，所述方法包括向有需要的所述个体施用治疗有效量的根据本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐；本专利技术的药物产品；或本专利技术的药物组合物。
19、本专利技术的一个方面涉及本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗或预防个体中的神经系统疾病、病症或症状的药物中的用途。
20、本专利技术的一个方面涉及本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗或预防个体中的毒蕈碱受体4(m4)介导的疾病、病症或症状的药物中的用途。
21、本专利技术的一个方面涉及本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐；本专利技术的药物产品；或本专利技术的药物组合物；用于通过疗法治疗或预防人体或动物体的方法。
22、本专利技术的一个方面涉及本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐；本专利技术的药物产品；或本专利技术的药物组合物；用于治疗或预防个体中的神经系统疾病、病症或症状的方法中的用途。
23、本专利技术的一个方面涉及本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐；本专利技术的药物产品；或本专利技术的药物组合物；用于治疗或预防个体中的毒蕈碱受体4(m4)介导的疾病、病症或症状的方法中的用途。
24、本文公开的本专利技术的这些和其它方面将随着专利公开本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(Ia)化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R1为R10NH-S(＝O)2-。
8.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R1为R9-S(＝O)2-。
9.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R1为R9-S(＝O)(＝NR10)-。
10.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R1为R9-O-。
11.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R1为(n＝1、2或3)。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R2为氢。
13.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R2为卤素
14.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R2为C1-C4烷基。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中X1为NH。
16.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中X1为O。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中X2为氢。
18.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中X2为C1-C4烷基。
19.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中X1为O并且X2为氢。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中R5和R6各自为氢。
21.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中R5和R6各自为C1-C4烷基。
22.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中R5为氢并且R6为C1-C4烷基。
23.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中m为0。
24.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中m为1。
25.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中m为2。
26.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中R10为氢。
27.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中R10为C1-C4烷基。
28.根据权利要求1-27中任一项所述的化合物，其中R9为C1-C4烷基。
29.根据权利要求1-27中任一项所述的化合物，其中R9为C3-C7环烷基。
30.根据权利要求1-27中任一项所述的化合物，其中R9为3-7元杂环基。
31.根据权利要求28-30中任一项所述的化合物，其中所述C1-C4烷基、C3-C7环烷基或3-7元杂环基被卤素、氰基或-OH任选取代。
32.药物产品，所述药物产品选自药物组合物、制剂、单位剂型和试剂盒；其各自包含权利要求1至31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
33.药物组合物，包含权利要求1至31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
34.制备药物组合物的方法，包括将权利要求1至31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体混合的步骤。
35.用于拮抗细胞的毒蕈碱受体4(M4)的方法，包括使所述细胞与权利要求1至31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。
36.用于治疗或预防个体中的神经系统疾病、病症或症状的方法，包括向有需要的所述个体施用治疗有效量的权利要求1至31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求32所述的药物产品、或权利要求33所述的药物组合物。
37.用于治疗或预防个体中的毒蕈碱受体4(M4)介导的疾病、病症或症状的方法，包括向有需要的所述个体施用治疗有效量的权利要求1至31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求32所述的药物产品、或权利要求33所述的药物组合物。
38.根据权利要求36或37所述的方法，其中所述疾病、病症或症状选自：图雷特综合征(TS)、阿尔茨海默病(AD)、精神分裂症、路易体痴呆(LBD)、与精神分裂症相关的认知缺陷、帕金森病、帕金森综合征、震颤、运动障碍、白天过度嗜睡、肌张力障碍、舞蹈症、左旋多巴诱发的运动障碍、注意缺陷多动障碍(ADHD)、脑性瘫痪、进行性核上性麻痹(PSP)、多系统萎缩(MSA)、亨廷顿病(...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.式(ia)化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中r1为r10nh-s(＝o)2-。
8.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中r1为r9-s(＝o)2-。
9.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中r1为r9-s(＝o)(＝nr10)-。
10.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中r1为r9-o-。
11.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中r1为(n＝1、2或3)。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中r2为氢。
13.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中r2为卤素。
14.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中r2为c1-c4烷基。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中x1为nh。
16.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中x1为o。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中x2为氢。
18.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中x2为c1-c4烷基。
19.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中x1为o并且x2为氢。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中r5和r6各自为氢。
21.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中r5和r6各自为c1-c4烷基。
22.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中r5为氢并且r6为c1-c4烷基。
23.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中m为0。
24.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中m为1。
25.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中m为2。
26.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中r10为氢。
27.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中r10为c1-c4烷基。
28.根据权利要求1-27中任一项所述的化合物，其中r9为c1-c4烷基。
29.根据权利要求1-27中任一项所述的化合物，其中r9为c3-c7环烷基。
30.根据权利要求1-27中任一项所述的化合物，其中r9为3-7元杂环基。
31.根据权利要求28-30中任一项所述的化合物，其中所述c1-c4烷基、c3-c7环烷基或3-7元杂环基被卤素、氰基或-oh任选取代。
32.药物产品，所述药物产品选自药物组合物、制剂、单位剂型和试剂盒；其各自包含权利要求1至31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
33.药物组合物，包含权利要求1至31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
34.制备药物组合物的方法，包括将权利要求1至31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体混合的步骤。
35.用于拮抗细胞的毒蕈碱受体4(m4)的方法，包括使所述细胞与权利要求1至31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。
【专利技术属性】
技术研发人员：尼科尔·哈里奥特，尼古拉斯·帕加诺，科琳娜·罗斯·莱伊，
申请(专利权)人：纽罗克里生物科学有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。