【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种降解细胞周期蛋白k的化合物及其制备方式，以及使用其治疗/预防细胞周期蛋白k相关病症的方法。
技术介绍
1、肿瘤是威胁人类健康的第二大杀手，全世界每年有约1000万人死于肿瘤。细胞蛋白质的异常表达被认为是导致肿瘤发生发展的重要因素，因此大多数药物所针对的靶点都是这些表达异常的蛋白质。相较于传统的基于抑制剂的药物开发，药物诱导的蛋白质降解是针对这些肿瘤相关蛋白的新策略。根据作用机制，可以将蛋白降解子分为3类，即蛋白质水解靶向嵌合体(protac)，单价降解子以及分子胶水降解子(burslem,g.m.&crews,c.m.chem.rev.117,11269–11301(2017).)。近年来，基于蛋白质降解的技术被成功运用到抗肿瘤药物研发上，预计在2021年底将会有至少15个蛋白降解药物进入临床。
2、protac是目前使用最为广泛的蛋白降解技术，通常由蛋白靶向结合区，e3泛素连接酶募集区以及连接子组成。protac分子通过结合靶蛋白并募集e3连接酶，使得靶蛋白泛素化并最终导致靶蛋白的降解。由于protac分子量较大(通常700-1200之间)，使得它们的透膜能力与口服生物利用度较差。单价降解子和分子胶水的分子量要远小于protac，更契合lipinski五原则(den besten,w.etal.nat chem biol 16,1157–1158(2020))。单价降解子通过与蛋白结合改变其构象或者其他变化来诱导其降解。分子胶水则是通过诱导culin-ring e3连接酶与靶蛋白的相互作用
3、ccnk即细胞周期蛋白k，也称cyclin k，是细胞周期蛋白依赖性激酶12/13(cdk12/13)最为主要的细胞周期蛋白(eral.int j mol sci.2021mar；22(6):2935)。它能通过与cdk12/13形成复合物参与调控转录，转录后修饰，细胞周期，细胞增殖等多个生物学过程。早期的研究表明，cdk12/13通过与cyclin k形成复合物，磷酸化rna聚合酶ii的c端结构域来调控其活性，进而调控dna损伤修复基因的表达，如brca1，atr，fanc1等(malgorzata krajewska etal.nat commun.2019apr 15；10(1):1757.)。cdk12/13被认为是一个潜在的肿瘤治疗靶点(cells 2020,9(6),1483；)，通过设计针对cyclin k的降解子来影响cdk12/13与cyclin k蛋白复合物的形成，为抑制cdk12/13的功能提供了新的思路。2020年benjamin l.ebert等人报道(nature 2020,585,293–297.)，cdk抑制剂cr8是以分子胶水降解剂的机制诱导cyclin k蛋白的降解。目前针对cyclin k的分子胶水类降解剂还很少，急需发现更多对cyclin k具有高降解活性的化合物用于药物研发。
技术实现思路
1、本专利技术提供了一类具有良好cyclin k降解活性的化合物，及所述化合物与其药学上可接受的盐、前药、同位素衍生物、异构体、溶剂化物或其代谢产物、包含该化合物的药物组合物在治疗或者预防细胞周期蛋白k相关病症中的应用。
2、本专利技术的一个方面中，提供了化合物70或其药学上可接受的盐、前药、同位素衍生物、异构体：
3、
4、在一个方面，化合物70的制备包括如下步骤：
5、
6、将化合物11-a和化合物70a(1r,2r)-2-氨基环戊醇盐酸盐溶于n,n-二甲基甲酰胺,加入二异丙基乙基胺；混合物在80℃下搅拌；冷却至室温后，色谱纯化得到化合物70。
7、在一个方面，化合物11-a的制备包括如下步骤：
8、
9、将2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶，三乙胺，氯化锌溶于叔丁醇和1,2-二氯乙烷的混合物。混合物在冰浴下搅拌,加入化合物1-c，之后在50℃下搅拌；将混合物冷却至室温，加入水，将ph调至4，萃取、水洗、色谱纯化得到化合物11-a。
10、本专利技术的另一个实施方案提供了一种药物组合物，该组合物包含如本专利技术所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素衍生物、异构体、溶剂化物或其代谢产物，及任选地药学上可接受的载体。
11、本专利技术的另一个实施方案提供了一种前述本专利技术所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素衍生物、异构体、溶剂化物或其代谢产物，或者本专利技术所述的药物组合物在制备用于预防或治疗与cyclink蛋白相关的疾病或病症的药物中的应用。特别地，所述疾病或病症选自肿瘤、癌症、病毒感染、炎症相关疾病和自身免疫性疾病。
12、本专利技术的另一个实施方案提供了一种治疗与cyclink蛋白相关的疾病或病症的方法，其包括向有此需要的哺乳动物施用本专利技术所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素衍生物、异构体、溶剂化物或其代谢产物，或者本专利技术所述的药物组合物。
13、具体实施方式
14、本专利技术的化合物或其前药在生物体中可具有优异的cyclin k降解活性，且可用作癌症的预防或治疗药物、癌症增殖抑制剂或癌症转移抑制剂。本专利技术的化合物表现出cyclin k降解活性，且本专利技术的化合物在功效表达、药代动力学(例如，吸收性、分布、代谢、排泄)、溶解度(例如，水溶性)以及与其它药用产品的相互作用(例如，药物代谢酶的抑制作用)、稳定性(例如，化学稳定性、对酶的稳定性)的方面也有望表现优异，因此该化合物可用作药物。
15、本专利技术的化合物可预期具有低毒性(例如，急性毒性、慢性毒性、遗传毒性、生殖毒性、心脏毒性、致癌性、中枢神经系统毒性)，且可用于向哺乳动物(例如、小鼠、大鼠、仓鼠、兔、猫、狗、牛、绵羊、猴子、人)给药。
16、本专利技术的化合物可用作cyclin k引起的病理或疾病的预防或治疗药剂。此外，本专利技术的化合物在降解cyclin蛋白亚家族中的cyclin k的选择性方面可为优越的，并且预期具有低毒性。
17、本专利技术的化合物有望用于预防或治疗例如癌症[例如，直结肠癌(例如，结肠癌、直肠癌、肛门癌、家族性直结肠癌、遗传性非息肉病性直结肠癌、胃肠道间质瘤)、肺癌(例如，非小细胞肺癌、小细胞肺癌、恶性间皮细胞瘤)、间皮细胞瘤、胰腺癌(例如，胰管癌、胰腺内分泌肿瘤)、咽癌、喉癌、食道癌、胃癌(例如，乳头状腺癌、粘液性腺癌、腺鳞癌)、十二指肠癌、小肠癌、乳腺癌(例如，浸润性导管癌、原位导管癌、炎症性乳腺癌)、卵巢本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.具有如下结构的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素衍生物、异构体：
2.权利要求1所述的化合物70的制备包括如下步骤：
3.权利要求2所述的化合物11-a的制备包括如下步骤：
4.药物组合物，其包含如前述权利要求任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素衍生物、异构体，及任选地药学上可接受的载体。
5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素衍生物、异构体，或者如权利要求4所述的药物组合物在制备用于预防或治疗与Cyclin K蛋白相关的疾病或病症的药物中的应用。
6.如权利要求5所述的应用，其中所述疾病或病症选自肿瘤、癌症、病毒感染、炎症相关疾病和自身免疫性疾病。
【技术特征摘要】
1.具有如下结构的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素衍生物、异构体：
2.权利要求1所述的化合物70的制备包括如下步骤：
3.权利要求2所述的化合物11-a的制备包括如下步骤：
4.药物组合物，其包含如前述权利要求任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素衍生物、异构体，及任选地...
【专利技术属性】
技术研发人员：徐贝帝，邱庆崇，俞智勇，何南海，季彬，章玲，王小寒，夏翔宇，孙钊，
申请(专利权)人：杭州阿诺生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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