治疗血管渗漏综合征的方法技术

本发明专利技术公开了用于治疗血管渗漏综合征的方法。还公开了用于治疗由炎性疾病引起的血管渗漏的方法，所述炎性疾病尤其是脓毒症、狼疮、肠易激病。本发明专利技术还公开了用于治疗肾细胞癌和黑素瘤的方法。本发明专利技术还公开了用于减少恶性细胞转移和/或预防经由血管渗漏引起的扩散进行的癌细胞增殖的方法。的癌细胞增殖的方法。

【技术实现步骤摘要】
治疗血管渗漏综合征的方法
[0001]本申请是2010年01月12日提交的专利技术名称为“治疗血管渗漏综合征的方法”的第201080011867.7号(国际申请号PCT/US2010/020817)中国专利申请的分案申请。
[0002]相关申请的交叉引用
[0003]本申请要求2009年1月12日提交的序列号为61/144,022的临时申请和2009年6月8日提交的序列号为61/184,985的临时申请的优先权。这两篇引用申请的整个公开文本都通过引用的方式纳入本文。


[0004]本文公开了用于治疗血管渗漏综合征的方法。本文另外公开了用于治疗由炎性疾病(尤其是脓毒症、狼疮、肠易激病)引起的血管渗漏的方法。本文还公开了用于治疗由存在病原体引起的血管渗漏的方法。本专利技术又进一步公开了用于治疗转移性肾细胞癌和转移性黑素瘤的方法。

技术介绍

[0005]血管渗漏的特征在于低血压、外周性水肿和血白蛋白减少(hypoalbuminemia)。血管渗漏可作为疾病的副作用发生，尤其是由病原体(尤其是病毒和细菌)引起的疾病。血管渗漏使愈合过程恶化并且其自身可为某些治疗方法的直接结果。例如，对患有恶性肾癌的患者给予白细胞介素
‑
2以帮助增强其免疫系统；然而，该治疗必须在许多患者中取消，因为在给予整个治疗过程之前可发生的严重血管渗漏。因此，癌症治疗的取消比所需更早并且经常在治疗方法有最大效果之前。VLS限制了可给予人的IL
‑
2的剂量，并且在一些情况下需要停止治疗。
[0006]VLS的特征在于血管渗透性的增加，其伴随体液和蛋白质外渗，导致间质性水肿和器官衰竭。VLS的表观包括液体潴留、体重增加、外周性水肿、胸腔积液和心包积液、腹水、全身性水肿和严重形式的肺和心血管衰竭的征兆。症状在患者中是高度可变的并且对诱因的了解很少。内皮细胞修饰或损伤被认为是重要的血管渗漏。内皮细胞(EC)损伤的发病机理复杂，并且可能涉及EC8和白细胞的活化和损伤、细胞因子和炎症介导物的释放、细胞
‑
细胞和细胞
‑
基质粘附的改变和细胞骨架功能的改变。
[0007]在抗病毒和抗细菌感染过程中，患者可发展为由于最初感染导致的血管渗漏。目前长期需要一种预防由于病毒和细菌感染引起的血管渗漏的方法，并因此提供一种增加感染一种或多种病原体的人或其它哺乳动物的存活率的方法。此外，长期需要一种预防由于某些抗癌药或其他抗癌疗法引起的血管渗漏，使得可对人或其他哺乳动物给予抗癌药或抗癌疗法，用于更长时程的治疗或疗法。

技术实现思路

[0008]本文公开了抑制蛋白质酪氨酸磷酸酶β(PTP
‑
β)分子的细胞内催化位点的化合物。已知PTP
‑
β仅在血管内皮细胞中表达。抑制PTP
‑
β可减少Tie
‑
2受体酪氨酸激酶的去磷酸化
速率。该抑制可导致血管生成素1(Ang
‑
1)信号通过Tie
‑
2放大，并有效地抵消血管生成素2(Ang
‑
2)对Tie
‑
2的抑制作用。因为Tie
‑
2对于维持血管内皮完整性是关键的，所以所公开的PTP
‑
β抑制剂可提供一种用于在人和哺乳动物中提供血管稳定的方法。因此，所公开的PTP
‑
β抑制剂可提供Tie
‑
2信号放大。血管去稳定的一个重要表现是血管渗漏综合征(VLS)，其具有多种诱因，例如人或哺乳动物被病原体感染。血管渗漏综合征的另一常见诱因是使用某种化疗药物，尤其是用于治疗某些形式癌症的IL
‑
2。
[0009]本文公开了用于稳定人和哺乳动物血管结构的方法。在由于存在病原体(尤其是细菌、病毒、酵母和真菌)而引起的感染的患者中稳定的血管结构可提供一种预防由感染引起的并发症(例如脓毒症、肺水肿等)的方法。对患有或诊断为某些癌症的受试者给予化学治疗剂，其导致血管渗漏综合征作为最初的副作用，造成在所需的全部疗程完成之前终止治疗。对于虚弱的人和哺乳动物，由于一种或多种危害事件引起的血管渗漏综合征的发病可通过所公开的方法而避免，所述方法用于监测Ang
‑
2的水平并给予适量的PTP
‑
β抑制剂，所述方法可单独使用或作为预防性联合疗法的一部分使用。
附图说明
[0010]图1描述了4
‑
{(S)
‑2‑
[(S)
‑2‑
(甲氧基羰基氨基)
‑3‑
苯基
‑
丙酰氨基]‑2‑
[2
‑
(噻吩
‑2‑
基)噻唑
‑4‑
基]乙基}苯基氨基磺酸铵盐(抑制剂)在低剂量和高剂量IL
‑
2下在IL
‑
2诱导VLS的过程中对鼠血压的效应。如所述，缺乏Tie
‑
2信号放大物下高剂量IL
‑
2导致了死亡。A描述了对照样本；B描述了用180,000IU的IL
‑
2处理持续5天的小鼠；C描述了用180,000IU的IL
‑
2处理持续5天，并且最初2天用40mg/kg的D91处理，随后3天用20mg/kg的D91处理的小鼠；D描述了用400,000IU的IL
‑
2处理持续5天的小鼠；E描述了用400,000IU的IL
‑
2处理持续5天，并且最初2天用40mg/kg的D91处理，随后3天用20mg/kg处理的小鼠。
[0011]图2描述了4
‑
{(S)
‑2‑
[(S)
‑2‑
(甲氧基羰基氨基)
‑3‑
苯基
‑
丙酰氨基]‑2‑
[2
‑
(噻吩
‑2‑
基)噻唑
‑4‑
基]乙基}苯基氨基磺酸铵盐——Tie
‑
2信号放大物——对IL
‑
2诱导的小鼠休克的效应。A描述了对照样本；B描述了用180,000IU的IL
‑
2处理持续5天的小鼠；C描述了用180,000IU的IL
‑
2处理持续5天，并且最初2天用40mg/kg的D91处理，随后3天用20mg/kg的D91处理的小鼠；D描述了用400,000IU的IL
‑
2处理持续5天的小鼠；E描述了用400,000IU的IL
‑
2处理持续5天的小鼠，并且最初2天用40mg/kg的D91处理，随后3天用20mg/kg处理。
[0012]图3描述了4
‑
{(S)
‑2‑
[(S)
‑2‑
(甲氧基羰基氨基)
‑3‑
苯基
‑
丙酰氨基]‑2‑
[2...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物用于制备一种治疗受试者肺水肿的药剂的用途，所述化合物是具有下式的化合物或其可药用盐接触：其中R是取代的或未取代的具有下式的噻唑基单元：R2、R3和R4各自独立地是：i)氢；ii)取代的或未取代的C1‑
C6直链、C3‑
C6支链或C3‑
C6环状烷基；iii)取代的或未取代的C2‑
C6直链、C3‑
C6支链或C3‑
C6环状烯基；iv)取代的或未取代的C2‑
C6直链或C3‑
C6支链炔基；v)取代的或未取代的C6或C
10
芳基；vi)取代的或未取代的C1‑
C9杂芳基；vii)取代的或未取代的C1‑
C9杂环；或viii)R2和R3一起形成具有5至7个原子的饱和环或不饱和环；其中1至3个原子可任选地是选自氧、氮和硫的杂原子；Z是具有下式的单元：R1选自：i)氢；ii)羟基；iii)氨基；iv)取代的或未取代的C1‑
C6直链、C3‑
C6支链或C3‑
C6环状烷基；v)取代的或未取代的C1‑
C6直链、C3‑
C6支链或C3‑
C6环状烷氧基；vi)取代的或未取代的C6或C
10
芳基；vii)取代的或未取代的C1‑
C9杂环；或viii)取代的或未取代的C1‑
C9杂芳环；L是具有下式的连接单元：
‑
[Q]
y
[C(R
5a
R
5b
)]
x
[Q1]
z
[C(R
6a
R
6b
)]
w
‑
Q和Q1各自独立地是：i)
‑
C(O)
‑
；ii)
‑
NH
‑
；iii)
‑
C(O)NH
‑
；iv)
‑
NHC(O)
‑
；
v)
‑
NHC(O)NH
‑
；vi)
‑
NHC(O)O
‑
；vii)
‑
C(O)O
‑
；viii)
‑
C(O)NHC(O)
‑
；ix)
‑
O
‑
；x)
‑
S
‑
；xi)
‑
SO2‑
；xii)
‑
C(＝NH)
‑
；xiii)
‑
C(＝NH)NH
‑
；xiv)
‑
NHC(＝NH)
‑
；或xv)
‑
NHC(＝N...

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：视点制药公司，
类型：发明
国别省市：