基于AMPK抑制功能和锌稳态控制功能用于治疗多发性硬化的药物组合物制造技术

本发明专利技术基于AMPK抑制功能和锌稳态控制功能提供了用于治疗多发性硬化的药物组合物，其中所述药物组合物具有优异的神经保护作用而无副作用，并因此有效地治疗多发性硬化。并因此有效地治疗多发性硬化。并因此有效地治疗多发性硬化。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】基于AMPK抑制功能和锌稳态控制功能用于治疗多发性硬化的药物组合物


[0001]本专利技术涉及用于治疗多发性硬化的药物组合物，并且更具体地，本专利技术涉及基于AMPK抑制功能和锌稳态控制功能用于治疗多发性硬化的药物组合物。

技术介绍

[0002]多发性硬化(MS)是中枢神经系统的自身免疫炎性疾病，其由于人体中免疫系统的异常控制和神经元轴突周围髓鞘的破坏而发生，并且已知其涉及各种神经毒性。类固醇和免疫抑制剂已主要用于治疗多发性硬化，其基于多发性硬化的主要机制是自身免疫机制的事实。它试图通过减弱身体的免疫功能来控制疾病。然而，迄今为止的研究已经显示，尽管这些治疗在疾病的急性期具有显著的作用，但是它们在长期抑制疾病或减少疾病的复发中不起作用。因此，迄今为止，广为人知的有效疗法是在急性期以规则的间隔在几天内注射大量的类固醇或免疫抑制剂。近年来，已经进行了许多尝试以通过脊髓液或皮肤注射β
‑
球蛋白，以通过防止该疾病的复发来缓解慢性恶化。然而，缺点是人们应该继续接受治疗。
[0003]另一方面，据报道，体内过量的锌累积或严重缺乏对神经元是有毒的，并且锌的稳态丧失可能引起多发性硬化。最近，各种研究组已经对多发性硬化中的锌稳态进行了研究，并且已经公布了各种结果，但是它们中的大多数是锌的稳态损失现象的变化的结果，并且准确的机械研究是不足的。此外，由于测量锌的方法和样品多样性，需要对多发性硬化中的锌进行更密切的研究。在这方面，韩国专利号1324647公开了用于治疗或预防多发性硬化的组合物及其筛选方法。
[0004]技术问题然而，现有技术涉及使用LeuSH (L
‑
亮氨酸硫醇)抑制NADPH氧化酶和/或MMP的功能，并因此基于抑制AMPK和控制锌神经毒性的多发性硬化治疗剂仍然未被开发。
[0005]本专利技术旨在于解决包括上述问题在内的各种问题，并且本专利技术的目的在于提供用于治疗多发性硬化的药物组合物，其基于AMPK抑制功能和锌稳态控制功能，用于有效地治疗多发性硬化而无副作用。然而，该问题是示例性的，并且本专利技术的范围不限于此。

技术实现思路

[0006]根据本专利技术的一方面，提供了用于治疗多发性硬化或脑脊髓炎的药物组合物，其含有具有下式I的结构的化合物作为活性成分：
ꢀ
(式I)(在上式中，R1至R5各自独立地为氢、羟基、卤素、C1
‑
7取代或未取代的烷基、胺基、羧基，并且R2和R3一起形成
‑
O
‑
(CH2)
n
‑
O
‑
环(n为1
‑
3的整数)或取代或未取代的C6芳环，R6为氢或甲基，并且R7为氢或卤素，并且为单键或双键。)根据本专利技术的另一方面，提供了用于治疗患有多发性硬化的受试者的多发性硬化的方法，所述方法包括给予所述受试者治疗有效量的具有下式I的结构的化合物： (式I)(在上式中，R1至R5各自独立地为氢、羟基、卤素、C1
‑
7取代或未取代的烷基、胺基、羧基，并且R2和R3一起形成
‑
O
‑
(CH2)
n
‑
O
‑
环(n为1
‑
3的整数)或取代或未取代的C6芳环，R6为氢或甲基，并且R7为氢或卤素，并且为单键或双键。) (式I)根据本专利技术的另一方面，提供了用于治疗多发性硬化的具有下式I的结构的化合物：
ꢀ
(式I)(在上式中，R1至R5各自独立地为氢、羟基、卤素、C1
‑
7取代或未取代的烷基、胺基、羧基，并且R2和R3一起形成
‑
O
‑
(CH2)
n
‑
O
‑
环(n为1
‑
3的整数)或取代或未取代的C6芳环，R6为氢或甲基，并且R7为氢或卤素，并且为单键或双键。)专利技术的效果如上所述制备的根据本专利技术的基于AMPK抑制功能和锌稳态控制功能用于治疗多发性硬化的药物组合物可以用于开发新的治疗剂，通过给予具有AMPK活性抑制功能和锌稳态控制功能的新型化合物，所述治疗剂可以克服由于多发性硬化引起的脊髓损伤和行为障碍。当然，本专利技术的范围不受这些作用的限制。
附图说明
[0007]图1A是说明根据本专利技术的实施方案的实验设计的时间线的图。对于整个实验过程，1H10每天一次腹膜内给药，并且在免疫后第21天处死小鼠。
[0008]图1B是表示仅给予媒介物的对照组的EAE临床评分的分析的图。
[0009]图1C是表示给予1H10的实验组的EAE临床评分的分析的图。
[0010]图1D是表示媒介物治疗的或1H10治疗的免疫小鼠的发病率的分析的图。数据为平均值
±
SEM (n=7
‑
8/实验组)。**p<0.05。
[0011]图2A是假手术和MOG35
‑
55免疫小鼠(媒介物治疗的或1H10治疗的)脊髓中典型的小胶质细胞/巨噬细胞激活的显微照片。F4/80 (红色)、用DAPI染色的细胞核(蓝色)和脱髓鞘化区域通过MBP染色减少(绿色)鉴定。比例尺，50 μm。
[0012]图2B是表示在相同脊髓区域测量的MBP免疫反应性区域的百分比的分析的图(平均值
±
SEM；n=3
‑
5/组)。
[0013]图2C是表示在相同脊髓区域测量的小胶质细胞/巨噬细胞激活等级的分析的图(平均值
±
SEM；n=3
‑
5/组)。
[0014]图2D是Iba
‑1‑
(绿色)和CD68
‑
(红色)阳性细胞的代表性图像，作为合并到媒介物治疗的和1H10治疗的EAE小鼠中的图像。用DAPI染色的细胞核(蓝色)。比例尺，50 μm。
[0015]图2E是表示在相同脊髓区域确定的Iba
‑
1的免疫荧光强度的定量(平均值
±
SEM；n=3
‑
5)的图。**p<0.05。
[0016]图2F是表示在相同脊髓区域确定的CD68 (F)的免疫荧光强度的定量的图(平均值
±
SEM；n=3
‑
5/组)。**p<0.05。
[0017]图2G是表示Iba
‑
1与CD68的共定位散点图的图。
[0018]图2H是表示使用CD68通过测量Mander重叠系数和Pearson相关系数(平均值
±
SEM；n=4/组)，Iba
‑
1的定量共定位参数的图。**p<0.05。
[0019]图3A是一系列显微照片，显示用甲酚紫染色的脊髓的切片，以检测SMS单核细胞的浸润。比例尺，100 μm。
[0020]图3B是表示在初始免疫后3周用媒介物或1H本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1. 用于治疗多发性硬化或脑脊髓炎的药物组合物，其含有具有下式I的结构的化合物作为活性成分： (式I)(在上式中，R1至R5各自独立地为氢、羟基、卤素、C1
‑
7取代或未取代的烷基、胺基、羧基，并且R2和R3一起形成
‑
O
‑
(CH2)
n
‑
O
‑
环(n为1
‑
3的整数)或取代或未取代的C6芳环，R6为氢或甲基，并且R7为氢或卤素，并且为单键或双键)。2.权利要求1所述的药物组合物，其中所述未取代的烷基是甲基、乙基、丙基或丁基。3.权利要求1所述的药物组合物，其中所述取代的烷基是氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、碘甲基、二碘甲基或三碘甲基。4. 权利要求1所述的药物组合物，其中所述卤素是氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。5.权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物是(5Z)
‑5‑
(1H
‑
吲哚
‑3‑
基亚甲基)
‑2‑
[2
‑
(三氟甲基)苯基]氨基
‑
1,3
‑
噻唑
‑
4(5H)酮，(5Z)
‑5‑
(1H
‑
吲哚
‑3‑
基亚甲基)
‑2‑
[3
‑
(三氟甲基)苯基]氨基
‑
1,3
‑
噻唑
‑
4(5H)酮，(5Z)
‑2‑
[(3
‑
溴苯基)氨基]
‑5‑
(1H
‑
吲哚
‑3‑
基亚甲基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑
4(5H)酮，(5Z)
‑5‑
(1H
‑
吲哚
‑3‑
基亚甲基)
‑2‑
[(4
‑
甲基苯基)氨基]
‑
1,3
‑
噻唑
‑
4(5H)酮，(5Z)
‑5‑
(1H
‑
吲哚
‑3‑
基亚甲基)
‑2‑
[(3
‑
甲基苯基)氨基]
‑
1,3
‑
噻唑
‑
4(5H)酮，(5Z)
‑2‑
苯胺基
‑5‑
(1H
‑
吲哚
‑3‑
基亚甲基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑
4(5H)酮，(5Z)
‑2‑
[(2,4
‑
二甲基苯基)氨基]
‑5‑
(1H
‑
吲哚
‑3‑
基亚甲基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑
4(5H)酮，(5Z)
‑2‑
[(2
‑
氯苯基)氨基]
‑5‑
(1H
‑
吲哚
‑3‑
基亚甲基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑
4(5H)酮，(5Z)
‑2‑
[(3,4
‑
二甲基苯基)氨基]
‑5‑
(1H
‑
吲哚
‑3‑
基亚甲基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑
4(5H)酮，(5Z)
‑2‑
[(4
‑
羟基苯基)氨基]
‑5‑
(1H
‑
吲哚
‑3‑
基亚甲基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑
4(5H)酮，(5Z)
‑5‑
(1H
‑
吲哚
‑3‑
基亚甲基)
‑2‑
[(2
‑
甲基苯基)氨基]
‑
1,3
‑
噻唑
‑
4(5H)酮，(5Z)
‑2‑
[(2,3
‑
二甲基苯基)氨基]
‑5‑
(1H
‑
吲哚
‑3‑
基亚甲基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑
4(5H)酮，(5E)
‑5‑
(1H
‑
吲哚
‑3‑
基亚甲基)
‑2‑
(1
‑
萘基氨基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑
4(5H)酮，(5Z)
‑2‑
[(3
‑
氯苯基)氨基]
‑5‑
(1H
‑
吲哚
‑3‑
基亚甲基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑
4(5H)酮，(5E)
‑2‑
苯胺基
‑5‑
[(5
‑
溴
‑
1H
‑
吲哚
‑3‑
基)亚甲基]
‑
1,3
‑
噻唑
‑
4(5H)酮，(5E)
‑2‑
[(4
‑
丁基苯基)氨基]
‑5‑
(1H
‑
吲哚
‑3‑
基亚甲基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑
4(5H)酮，(5Z)
‑2‑
[(4
‑
丁基苯基)氨基]
‑5‑
(1H
‑
吲哚
‑3‑
基亚甲基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑
4(5H)酮，(5Z)
‑5‑
(1H
‑
吲哚
‑3‑
基亚甲基)
‑2‑
[(3
‑
甲氧基苯基)氨基]
‑
1,3
‑
噻唑
‑
4(5H)酮，(5Z)
‑5‑
[(2
‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑3‑
基)亚甲基]
‑2‑
[(4
‑
甲基苯基)氨基]
‑
1,3
‑
噻唑
‑
4(5H)酮，
(5E)
‑5‑
[(2
‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑3‑
基)亚甲基]
‑2‑
[(4
‑
甲基苯基)氨基]
‑
1,3
‑
噻唑
‑
4(5H)酮，3
‑
[(5Z)
‑5‑
(1H
‑
吲哚
‑3‑
基亚甲基)
‑4‑
氧代
‑
4,5
‑
二氢
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基]氨基苯甲酸，2
‑
[(5E)
‑5‑
(1H
‑
吲哚
‑3‑
基亚甲基)
‑4‑
氧代
‑
4,5
‑
二氢
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基]氨基苯甲酸，(5Z)
‑2‑
[(2
‑
氯苯基)氨基]
‑5‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：金良姬，严在源，徐相源，崔普永，
申请(专利权)人：锌医疗公司，
类型：发明
国别省市：