用于EGFR降解的异吲哚啉酮和吲唑化合物制造技术

本发明专利技术提供了通过EGFR蛋白的泛素化和随后的蛋白酶体降解来降解包括突变体形式在内的表皮生长因子受体(EGFR)的化合物。所述化合物可用于治疗各种癌症。物可用于治疗各种癌症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于EGFR降解的异吲哚啉酮和吲唑化合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年12月20日提交的美国临时申请62/951,464和2019年12月20日提交的美国临时申请62/951,467的权益；所述临时申请中的每一个的全部内容出于所有目的通过引用并入本文。


[0003]本专利技术提供了通过EGFR蛋白的泛素化和随后的蛋白酶体降解来降解包括突变体形式在内的表皮生长因子受体(EGFR)的化合物。所述化合物可用于治疗各种癌症。

技术介绍

[0004]HER家族受体酪氨酸激酶是细胞生长、分化和存活的介质。受体家族包括四个不同的成员，即表皮生长因子受体(EGFR、ErbBl或HER1)、HER2(ErbB2)、HER3(ErbB3)和HER4(ErbB4)。配体结合后，受体形成同二聚体和异二聚体并且固有酪氨酸激酶活性的随后激活导致受体自身磷酸化和下游信号传导分子的激活(Yarden,Y.,Sliwkowski,MX.Untangling the ErbB signaling network.Nature Review Mol Cell Biol.2001Feb；2(2):127
‑
37)。这些信号传导分子促进细胞生长和增殖。EGFR通过过表达或突变去调节已经牵涉许多类型的人类癌症，包括结肠直肠癌、胰腺癌、神经胶质瘤、头颈癌和肺癌，特别是非小细胞肺癌(NSCLC)。这些年来已开发了若干EGFR靶向剂(Ciardiello,F.,and Tortora,G.(2008).EGFR antagonists in cancer treatment.The New England journal of medicine 358,1160
‑
1174)。厄洛替尼是一种可逆性EGFR酪氨酸激酶抑制剂，在许多国家被批准用于复发性NSCLC的治疗。
[0005]在肿瘤携带体细胞激酶结构域突变的NSCLC患者亚组中观察到EGFR酪氨酸激酶抑制剂令人印象深刻的单一药剂活性，而在野生型EGFR患者中的临床益处大大减小(Paez,J.et al.(2004).EGFR mutations in lung cancer:correlation with clinical response to gefitinib therapy.Science(New York,NY 304,1497
‑
1500)。EGFR最常见的体细胞突变为外显子19缺失(其中δ746
‑
750是最普遍的突变)和外显子21氨基酸取代(其中L858R是最常见的突变)(Sharma SV,Bell DW,Settleman J,Haber DA.Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer.Nat Rev Cancer.2007Mar；7(3):169
‑
81)。
[0006]常常由于受体ATP位点内的二次T790M突变而频繁出现治疗抗性。开发的一些突变体选择性不可逆抑制剂针对T790M突变体具有高活性，但其功效可因C797S的获得性突变而受损，该突变为与它们形成关键共价键的半胱氨酸残基(Thress,K.S.et al.Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in non
‑
small cell lung cancer harboring EGFR T790M.Nat.Med.21,560
–
562(2015))。Wang进一步报道C797S突变是对靶向T790M的EGFR抑制剂的抗性的主要机制(Wang et al.EGFR C797S mutation mediates resistance to third
‑
generation inhibitors in T790M
‑
positive non
‑
small cell lung cancer,JHematol Oncol.2016；9:59)。Yang描述了导致对奥希替尼
(Osimertinib)的抗性的其他突变，例如L718Q。(Yang et al,Investigating Novel Resistance Mechanisms to Third
‑
Generation EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor Osimertinib in Non
–
Small Cell Lung Cancer Patients,Clinical Cancer Research,DOI:10.1158/1078
‑
0432.CCR
‑
17
‑
2310)。也已知其他突变靶向策略，包括在NSCLC治疗中靶向EGFRL858R/T790M和EGFRL858R/T790M/C797S抗性突变(Lu et al.Targeting EGFR
L858R/T790M and EGFR
L858R/T790M/C797S resistance mutations in NSCLC:Current developments in medicinal chemistry,Med Res Rev 2018；1
‑
32)。
[0007]EGFR抑制剂的其他实例，特别是含有EGFR突变体的T790M的选择性抑制剂，也已经描述，包括WO2014081718、WO2014210354、WO2018/115218、WO2018220149、WO2020002487和ZHOU et al.,"Novel mutant
‑
selective EGFR kinase inhibitors against EGFR T790M",NATURE,(20091224),vol.462,no.7276,doi:10.1038/nature08622,ISSN 0028
‑
0836,1070
–
1074页中描述的那些。
[0008]由于大多数可用的EGFR酪氨酸激酶抑制剂靶向激酶的ATP位点，因此需要例如通过靶向抗药性EGFR突变体而起不同作用的新治疗剂。
[0009]最近的研究表明，有目的地靶向变构位点可产生突变体选择性抑制剂(Jia et al.Overcoming EGFR(T790M)and EGFR(C797S)resistance with mutant
‑
selective allosteric inhibitors,June 2016,Nature 534,129
‑
132)。
[0010]小分子促进的靶向蛋白质降解领域已得到深入研究(Co本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物，其中A选自环系AF和AG；A1选自i)
‑
NH
‑
，和ii)
‑
O
‑
；A2选自i)
‑
N
‑
，和ii)
‑
CR
52
‑
；A3选自i)
‑
N
‑
，和ii)
‑
CR
53
‑
；A4选自i)
‑
N
‑
，和ii)
‑
CR
54
‑
；A5选自i)
‑
N
‑
，和ii)
‑
CR
55
‑
；R1选自i)H，ii)卤素iii)C1‑6‑
烷基；R
52
选自
i)H，ii)卤素，iii)氰基，iv)C1‑6‑
烷氧基，v)卤代
‑
C1‑6‑
烷氧基，vi)C1‑6‑
烷基，vii)卤代
‑
C1‑6‑
烷基，viii)C3‑8‑
环烷基，和ix)卤代
‑
C3‑8‑
环烷基；R
53
、R
54
和R
55
独立地选自i)H，ii)卤素，iii)C1‑6‑
烷基，iv)卤代
‑
C1‑6‑
烷基，v)C3‑8‑
环烷基，和vi)卤代
‑
C3‑8‑
环烷基；R2选自i)H，ii)卤素，iii)C1‑6‑
烷基，iv)卤代
‑
C1‑6‑
烷基，v)C3‑8‑
环烷基，和vi)卤代
‑
C3‑8‑
环烷基；R3选自i)H，ii)卤素，iii)C1‑6‑
烷基，iv)卤代
‑
C1‑6‑
烷基，v)C3‑8‑
环烷基，和vi)卤代
‑
C3‑8‑
环烷基；；R4和R5为H；或者R4和R5一起形成
‑
(CH2)
q
‑
；q为1或2；R6选自i)H，ii)卤素，iii)氰基，iv)C1‑6‑
烷氧基，v)卤代
‑
C1‑6‑
烷氧基，
vi)C1‑6‑
烷基，vii)卤代
‑
C1‑6‑
烷基，viii)C3‑8‑
环烷基，和ix)卤代
‑
C3‑8‑
环烷基；R7选自i)H，ii)卤素，iii)氰基，iv)C1‑6‑
烷基，v)卤代
‑
C1‑6‑
烷基，vi)C3‑8‑
环烷基，和vii)卤代
‑
C3‑8‑
环烷基；R
70
选自i)H，ii)卤素，iii)氰基，iv)C1‑6‑
烷基，v)卤代
‑
C1‑6‑
烷基，vi)C3‑8‑
环烷基，和vii)卤代
‑
C3‑8‑
环烷基；R8为H；R9选自i)H，和ii)C1‑6‑
烷基；L1为C不存在或选自环系F、G和H；Y1选自i)
‑
N
‑
，和ii)
‑
CH
‑
；Y2选自
i)
‑
N
‑
，和ii)
‑
CR
16
‑
；R
12
、R
13
、R
14
和R
15
独立地选自i)
‑
H
‑
，ii)卤素，和iii)羟基
‑
C1‑6‑
烷基；R
16
选自i)
‑
H
‑
，ii)羟基，和iii)氟；L3不存在或选自i)
‑
(CH2)
m
‑
C(O)
‑
，ii)
‑
C(O)
‑
(CH2)
p
‑
，iii)
‑
C(O)
‑
C(O)
‑
，iv)
‑
NR
10
‑
C(O)
‑
，v)
‑
C(O)
‑
NR
10
‑
，vi)
‑
C(O)O
‑
，vii)
‑
CH2‑
CF2‑
CH2‑
，viii)
‑
CH2‑
，ix)x)和xi)m为0、1或2；p为0、1、2或3；R
10
选自i)H，和ii)C1‑6‑
烷基；D选自环系I、J、K、L、M、N、O、P、Q、R、S、T、U、V、W和X，所有环系任选被一至三个选自R
80
、R
81
和R
82
的取代基所取代；
R
80
、R
81
和R
82
独立地选自i)卤素，ii)氰基，iii)羟基，iv)羟基
‑
C1‑6‑
烷基，v)C1‑6‑
烷氧基，vi)卤代
‑
C1‑6‑
烷氧基，vii)C1‑6‑
烷基，viii)卤代
‑
C1‑6‑
烷基，ix)C3‑8‑
环烷基，和x)卤代
‑
C3‑8‑
环烷基；L4不存在或选自i)
‑
NR
11
‑
C(O)
‑
，ii)
‑
CH2‑
，和iii)
‑
O
‑
；E选自环系Y、Z、AA、AB和AC；
L5不存在或为B选自环系AD和AE；或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中A选自环系AF和AG；A1选自i)
‑
NH
‑
，和ii)
‑
O
‑
；A2选自i)
‑
N
‑
，和ii)
‑
CH
‑
；R1选自i)H，和ii)卤素；
R2为H；R3选自i)H，和ii)卤素；R4为HR5为H；或者R4和R5一起形成
‑
(CH2)
n
‑
；n为1；R6选自i)H，ii)卤素，iii)氰基，和iv)卤代
‑
C1‑6‑
烷基；R7为H；R8为H；R9为C1‑6‑
烷基；L1为C不存在或为环系F；Y1选自i)
‑
N
‑
，和ii)
‑
CH
‑
；Y2选自i)
‑
N
‑
，和ii)
‑
CR
16
‑
；R
12
、R
13
、R
14
和R
15
独立地选自i)H，和ii)卤素；R
16
选自i)H，和ii)羟基；
L3选自i)
‑
(CH2)
m
‑
C(O)
‑
，ii)
‑
C(O)
‑
(CH2)
p
‑
，iii)
‑
C(O)
‑
C(O)
‑
，和iv)
‑
NR
10
‑
C(O)
‑
；m为1；p为1或3；R
10
选自i)H，和ii)C1‑6‑
烷基；D选自环系I、J、K、L和M；L4选自i)
‑
NR
11
‑
C(O)
‑
，ii)
‑
CH2‑
，和iii)
‑
O
‑
；E选自环系Y、Z及AA、AB和AC；
L5为B选自环系AD和AE；或其药学上可接受的盐。3.根据权利要求1或2所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中A选自环系AF和AG；A1选自i)
‑
NH
‑
，和ii)
‑
O
‑
；A2选自i)
‑
N
‑
，和ii)
‑
CH
‑
；R1选自i)H，和ii)氟；R2为H；R3选自i)H，和ii)氟；R4为HR5为H；或者R4和R5一起形成
‑
(CH2)
q
‑
；q为1；R6选自i)H，ii)氟，
iii)氰基，iv)二氟甲基，和v)三氟甲基；R7为H；R8为H；R9为甲基；L1为C为环系F；Y1选自i)
‑
N
‑
，和ii)
‑
CH
‑
；Y2选自i)
‑
N
‑
，和ii)
‑
CR
16
‑
；R
12
和R
13
为氟；R
14
和R
15
为H；R
16
选自i)H，和ii)羟基；L3选自i)
‑
(CH2)
m
‑
C(O)
‑
，ii)
‑
C(O)
‑
(CH2)
p
‑
，iii)
‑
C(O)
‑
C(O)
‑
，和iv)
‑
NR
10
‑
C(O)
‑
；m为1；p为1或3；R
10
为H；D选自环系I、J、K、L和M；
L4选自i)
‑
NR
11
‑
C(O)
‑
，ii)
‑
CH2‑
，和iii)
‑
O
‑
；E选自环系Y、Z、AA、AB和AC；L5为B选自环系AD和AE；或其药学上可接受的盐。4.根据权利要求1至3中任一项所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为环系AF。5.根据权利要求1至4中任一项所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中A1为
‑
N
‑
。6.根据权利要求1至5中任一项所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中A2为
‑
CH
‑
。7.根据权利要求1至6中任一项所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自i)H，和ii)卤素。8.根据权利要求1至7中任一项所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自i)H，和ii)氟。9.根据权利要求1至8中任一项所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氟。10.根据权利要求1至9中任一项所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为H。11.根据权利要求1至10中任一项所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自i)H，和ii)卤素。12.根据权利要求1至11中任一项所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自i)H，和ii)氟。13.根据权利要求1至12中任一项所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为H。14.根据权利要求1至13中任一项所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为H。15.根据权利要求1至14中任一项所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6选自i)H，ii)卤素，iii)氰基，和iv)卤代
‑
C1‑6‑
烷基。16.根据权利要求1至15中任一项所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为H。17.根据权利要求1至16中任一项所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8为H。18.根据权利要求1至17中任一项所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9为C1‑6‑
烷基。19.根据权利要求1至18中任一项所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9为甲基。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为1。21.根据权利要求1至20中任一项所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中C不存在或为环系F。22.根据权利要求1至21中任一项所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中C为环系F。23.根据权利要求1至22中任一项所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
12
和R
13
为氟。24.根据权利要求1至23中任一项所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
14
和R
15
为H。25.根据权利要求1至24中任一项所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
16
选自i)H，和ii)羟基。26.根据权利要求1至25中任一项所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
16
为H。27.根据权利要求1至26中任一项所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中L3选自i)
‑
(CH2)
m
‑
C(O)
‑
，ii)
‑
C(O)
‑
(CH2)
p
‑
，iii)
‑
C(O)
‑
C(O)
‑
，和iv)
‑
NR
10
‑
C(O)
‑
。28.根据权利要求1至27中任一项所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为1。29.根据权利要求1至28中任一项所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中p为1或3。30.根据权利要求1至29中任一项所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
10
选自i)H，和ii)C1‑6‑
烷基。31.根据权利要求1至30中任一项所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中D选自环系I、J、K、L和M。32.根据权利要求1至31中任一项所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中L4选自i)
‑
NR
11
‑
C(O)
‑
，ii)
‑
CH2‑
，和iii)
‑
O
‑
。33.根据权利要求1至32中任一项所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中L4为
34.根据权利要求1至33中任一项所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其选自5
‑
((2
‑
(1
‑
(6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[1,2
‑
c]咪唑
‑1‑
基)
‑2‑
氧代
‑2‑
(噻唑
‑2‑
基氨基)乙基)
‑7‑
氟
‑3‑
氧代异吲哚啉
‑5‑
基)乙炔基)
‑
N
‑
(1
‑
(2
‑
(4
‑
(4
‑
((2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)氨基)苯基)哌啶
‑1‑
基)乙酰基)哌啶
‑4‑
基)吡啶甲酰胺；5
‑
[2
‑
[2
‑
[1
‑
(6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[1,2
‑
c]咪唑
‑1‑
基)
‑2‑
氧代
‑2‑
(噻唑
‑2‑
基氨基)乙基]
‑7‑
氟
‑3‑
氧代
‑
异吲哚啉
‑5‑
基]乙炔基]
‑
N
‑
[1
‑
[2
‑
[4
‑
[(2,6
‑
二氧代
‑3‑
哌啶基)氨基]苯基]乙酰基]
‑4‑
哌啶基]吡啶
‑2‑
甲酰胺；5
‑
[2
‑
[2
‑
[1
‑
(6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[1,2
‑
c]咪唑
‑1‑
基)
‑2‑
氧代
‑2‑
(噻唑
‑2‑
基氨基)乙基]
‑7‑
氟
‑3‑
氧代
‑
异吲哚啉
‑5‑
基]乙炔基]
‑
N
‑
[1
‑
[2
‑
[4
‑
[4
‑
[(2,6
‑
二氧代
‑3‑
哌啶基)氧基]苯基]哌嗪
‑1‑
基]乙酰基]
‑4‑
哌啶基]吡啶
‑2‑
甲酰胺；5
‑
[2
‑
[2
‑
[1
‑
(6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[1,2
‑
c]咪唑
‑1‑
基)
‑2‑
氧代
‑2‑
(噻唑
‑2‑
基氨基)乙基]
‑7‑
氟
‑3‑
氧代
‑
异吲哚啉
‑5‑
基]乙炔基]
‑
N
‑
[1
‑
[2
‑
[4
‑
[4
‑
[[(3S)
‑
2,6
‑
二氧代
‑3‑
哌啶基]氨基]
‑2‑
氟
‑
苯基]
‑1‑
哌啶基]乙酰基]
‑4‑
哌啶基]吡啶
‑2‑
甲酰胺；2
‑
(6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[1,2
‑
c]咪唑
‑1‑
基)
‑2‑
[6
‑
[4
‑
[4
‑
[2
‑
[4
‑
[4
‑
[(2,6
‑
二氧代
‑3‑
哌啶基)氨基]苯基]
‑1‑
哌啶基]乙酰基]哌嗪
‑1‑
基]苯基]
‑4‑
氟
‑1‑
氧代
‑
异吲哚啉
‑2‑
基]
‑
N
‑
噻唑
‑2‑
基
‑
乙酰胺；2
‑
(6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[1,2
‑
c]咪唑
‑1‑
基)
‑2‑
[6
‑
[4
‑
[4
‑
[2
‑
[4
‑
[4
‑
[[(3S)
‑
2,6
‑
二氧代
‑3‑
哌啶基]氨基]苯基]
‑1‑
哌啶基]乙酰基]哌嗪
‑1‑
基]苯基]
‑4‑
氟
‑1‑
氧代
‑
异吲哚啉
‑2‑
基]
‑
N
‑
噻唑
‑2‑
基
‑
乙酰胺；2
‑
(6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[1,2
‑
c]咪唑
‑1‑
基)
‑2‑
[6
‑
[4
‑
[4
‑
[2
‑
[4
‑
[4
‑
[[(3S)
‑
2,6
‑
二氧代
‑3‑
哌啶基]氨基]苯基]
‑1‑
哌啶基]乙酰基]哌嗪
‑1‑
基]苯基]
‑4‑
氟
‑1‑
氧代
‑
异吲哚啉
‑2‑
基]
‑
N
‑
噻唑
‑2‑
基
‑
乙酰胺；2
‑
(6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[1,2
‑
c]咪唑
‑1‑
基)
‑2‑
(6
‑
(4
‑
(4
‑
(4
‑
(4
‑
(4
‑
((2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)氨基)苯基)哌啶
‑1‑
基)
‑4‑
氧代丁基)哌嗪
‑1‑
基)苯基)
‑4‑
氟
‑1‑
氧代异吲哚啉
‑2‑
基)
‑
N
‑
(噻唑
‑2‑
基)乙酰胺；2
‑
(6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[1,2
‑
c]咪唑
‑1‑
基)
‑2‑
(6
‑
(4
‑
(4
‑
(2
‑
(4
‑
(4
‑
((2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)氨基)苯基)环己基)乙酰基)哌嗪
‑1‑
基)苯基)
‑4‑
氟
‑1‑
氧代异吲哚啉
‑2‑
基)
‑
N
‑
(噻唑
‑2‑
基)乙酰胺；2
‑
(6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[1,2
‑
c]咪唑
‑1‑
基)
‑2‑
(6
‑
(4
‑
(4
‑
(2
‑
(4
‑
(4
‑
((2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)氨基)苯基)哌啶
‑1‑
基)
‑2‑
氧代乙基)哌嗪
‑1‑
基)苯基)
‑4‑
氟
‑1‑
氧代异吲哚啉
‑2‑
基)
‑
N
‑
(噻唑
‑2‑
基)乙酰胺；2
‑
(6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[1,2
‑
c]咪唑
‑1‑
基)
‑2‑
[6
‑
[4
‑
[4
‑
[2
‑
[4
‑
[5
‑
[(2,6
‑
二氧代
‑3‑
哌啶基)氨基]
‑2‑
吡啶基]
‑1‑
哌啶基]乙酰基]哌嗪
‑1‑
基]苯基]
‑4‑
氟
‑1‑
氧代
‑
异吲哚啉
‑2‑
基]
‑
N
‑
噻唑
‑2‑
基
‑
乙酰胺；2
‑
(6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[1,2
‑
c]咪唑
‑1‑
基)
‑2‑
[6
‑
[4
‑
[4
‑
[2
‑
[4
‑
[4
‑
[(2,6
‑
二氧代
‑3‑
哌啶基)氨基]
‑2‑
氟
‑
苯基]
‑1‑
哌啶基]乙酰基]哌嗪
‑1‑
基]苯基]
‑4‑
氟
‑1‑
氧代
‑
异吲哚啉
‑2‑
基]
‑
N
‑
噻唑
‑2‑
基
‑
乙酰胺；
2
‑
(6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[1,2
‑
c]咪唑
‑1‑
基)
‑2‑
[6
‑
[4
‑
[4
‑
[2
‑
[4
‑
[4
‑
[(2,6
‑
二氧代
‑3‑
哌啶基)氨基]
‑3‑
氟
‑
苯基]
‑1‑
哌啶基]乙酰基]哌嗪
‑1‑
基]苯基]
‑4‑
氟
‑1‑
氧代
‑
异吲哚啉
‑2‑
基]
‑
N
‑
噻唑
‑2‑
基
‑
乙酰胺；2
‑
[6
‑
[4
‑
[4
‑
[2
‑
[4
‑
[2
‑
氰基
‑4‑
[(2,6
‑
二氧代
‑3‑
哌啶基)氨基]苯基]
‑1‑
哌啶基]乙酰基]哌嗪
‑1‑
基]苯基]
‑4‑
氟
‑1‑
氧代
‑
异吲哚啉
‑2‑
基]
‑2‑
(6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[1,2
‑
c]咪唑
‑1‑
基)
‑
N
‑
噻唑
‑2‑
基
‑
乙酰胺；2
‑
[6
‑
[4
‑
[4
‑
[2
‑
[4
‑
[2
‑
(二氟甲基)
‑4‑
[(2,6
‑
二氧代
‑3‑
哌啶基)氨基]苯基]
‑1‑
哌啶基]乙酰基]哌嗪
‑1‑
基]苯基]
‑4‑
氟
‑1‑
氧代
‑
异吲哚啉
‑2‑
基]
‑2‑
(6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[1,2
‑
c]咪唑
‑1‑
基)
‑
N
‑
噻唑
‑2‑
基
‑
乙酰胺；2
‑
(6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[1,2
‑
c]咪唑
‑1‑
基)
‑2‑
(6
‑
(4
‑
(4
‑
(2
‑
(4
‑
(3
‑
((2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)氨基)苯基)哌啶
‑1‑
基)乙酰基)哌嗪
‑1‑
基)苯基)
‑4‑
氟
‑1‑
氧代异吲哚啉
‑2‑
基)
‑
N
‑
(噻唑
‑2‑
基)乙酰胺；2
‑
(6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[1,2
‑
c]咪唑
‑1‑
基)
‑2‑
(6
‑
(4
‑
(4
‑
(2
‑
(4
‑
(3
‑
(2,4
‑
二氧代四氢嘧啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吲唑
‑6‑
基)哌啶
‑1‑
基)乙酰基)哌嗪
‑1‑
基)苯基)
‑4‑
氟
‑1‑
氧代异吲哚啉
‑2‑
基)
‑
N
‑
(噻唑
‑2‑
基)乙酰胺；2
‑
(6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[1,2
‑
c]咪唑
‑1‑
基)
‑2‑
(6
‑
(4
‑
(4
‑
(2
‑
(1
‑
(4
‑
((2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)氨基)
‑2‑
(三氟甲基)苯基)
‑4‑
羟基哌啶
‑4‑
基)乙酰基)哌嗪
‑1‑
基)苯基)
‑4‑
氟
‑1‑
氧代异吲哚啉
‑2‑
基)
‑
N
‑
(噻唑
‑2‑
基)乙酰胺；2
‑
(6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[1,2
‑
c]咪唑
‑1‑
基)
‑2‑
(6
‑
(4
‑
(4
‑
(2
‑
(4
‑
(4
‑
((2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)氨基)苯基)哌啶
‑1‑
基)乙酰基)哌嗪
‑1‑
基)苯基)
‑4‑
氟
‑1‑
氧代异吲哚啉
‑2‑
基)
‑
N
‑
(吡啶
‑2‑
基)乙酰胺；2
‑
(6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[1,2
‑
c]咪唑
‑1‑
基)
‑2‑
[6
‑
[4
‑
[4
‑
[2
‑
[4
‑
[4
‑
[(2,6
‑
二氧代
‑3‑
哌啶基)氨基]
‑2‑
氟
‑
苯基]
‑1‑
哌啶基]乙酰基]哌嗪
‑1‑
基]苯基]
‑4‑
氟
‑1‑
氧代
‑
异吲哚啉
‑2‑
基]
‑
N
‑
(2
‑
吡啶基)乙酰胺；2
‑
(6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[1,2
‑
c]咪唑
‑1‑
基)
‑2‑
(6
‑
(4
‑
(1
‑
(2
‑
(4
‑
(4
‑
((2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)氨基)苯基)哌啶
‑1‑
基)乙酰基)哌啶
‑4‑
基)苯基)
‑4‑
氟
‑1‑
氧代异吲哚啉
‑2‑
基)
‑
N
‑
(噻唑
‑2‑
基)乙酰胺；2
‑
(6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[1,2
‑
c]咪唑
‑1‑
基)
‑2‑
(6
‑
(4
‑
(1
‑
(2
‑
(4
‑
(4
‑
(((S)
‑
2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)氨基)苯基)哌啶
‑1‑
基)乙酰基)哌啶
‑4‑
基)苯基)
‑4‑
氟
‑1‑
氧代异吲哚啉
‑2‑
基)
‑
N
‑
(噻唑
‑2‑
基)乙酰胺；2
‑
(6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[1,2
‑
c]咪唑
‑1‑
基)
‑2‑
(6
‑
(4
‑
(1
‑
(2
‑
(4
‑
(4
‑
(((R)
‑
2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)氨基)苯基)哌啶
‑1‑
基)乙酰基)哌啶
‑4‑
基)苯基)
‑4‑
氟
‑1‑
氧代异吲哚啉
‑2‑
基)
‑
N
‑
(噻唑
‑2‑
基)乙酰胺；2
‑
(6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[1,2
‑
c]咪唑
‑1‑
基)
‑2‑
(6
‑
(4
‑
(1
‑
(2
‑
(4
‑
(4
‑
(((S)
‑
2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)氨基)
‑2‑
氟苯基)哌啶
‑1‑
基)乙酰基)哌啶
‑4‑
基)苯基)
‑4‑
氟
‑1‑
氧代异吲哚啉
‑2‑
基)
‑
N
‑
(噻唑
‑2‑
基)乙酰胺；2
‑
(6
‑
(4
‑
(1
‑
(2
‑
(4
‑
(2
‑
氰基
‑4‑
((2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)氨基)苯基)哌啶
‑1‑
基)乙酰基)哌啶
‑4‑
基)苯基)
‑4‑
氟
‑1‑
氧代异吲哚啉
‑2‑
基)
‑2‑
(6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[1,2
‑
c]咪唑
‑1‑
基)
‑
N
‑
(噻唑
‑2‑
基)乙酰胺；
2
‑
(6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[1,2
‑
c]咪唑
‑1‑
基)
‑2‑
[6
‑
[4
‑
[1
‑
[2
‑
[4
‑
[4
‑
[(2,6
‑
二氧代
‑3‑
哌啶基)氨基]苯基]
‑1‑
哌啶基]
‑2‑
氧代
‑
乙基]
‑4‑
哌啶基]苯基]
‑4‑
氟
‑1‑
氧代
‑
异吲哚啉
‑2‑
基]
‑
N
‑
噻唑
‑2‑
基
‑
乙酰胺；2
‑
(6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[1,2
‑
c]咪唑
‑1‑
基)
‑2‑
[6
‑
[6
‑
[4
‑
[2
‑
[4
‑
[4
‑
[[(3S)
‑
2,6
‑
二氧代
‑3‑
哌啶基]氨基]
‑2‑
氟
‑
苯基]
‑1‑
哌啶基]乙酰基]哌嗪
‑1‑
基]
‑3‑
吡啶基]
‑4‑
氟
‑1‑
氧代
‑
异吲哚啉
‑2‑
基]
‑
N
‑
噻唑
‑2‑
基
‑
乙酰胺；2
‑
(6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[1,2
‑
c]咪唑
‑1‑
基)
‑2‑
[6
‑
[1
‑
[1
‑
[2
‑
[4
‑
[4
‑
[[(3S)
‑
2,6
‑
二氧代
‑3‑
哌啶基]氨基]苯基]
‑1‑
哌啶基]乙酰基]
‑4‑
哌啶基]吡唑
‑4‑
基]
‑4‑
氟
‑1‑
氧代
‑
异吲哚啉
‑2‑
基]
‑
N
‑
噻唑
‑2‑
基
‑
乙酰胺；2
‑
(6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[1,2
‑
c]咪唑
‑1‑
基)
‑2‑
[6
‑
[4
‑
[1
‑
[2
‑
[4
‑
[4
‑
[[(3S)
‑
2,6
‑
二氧代
‑3‑
哌啶基]氨基]苯基]
‑1‑
哌啶基]乙酰基]
‑4‑
哌啶基]吡唑
‑1‑
基]
‑4‑
氟
‑1‑
氧代
‑
异吲哚啉
‑2‑
基]
‑
N
‑
噻唑
‑2‑
基
‑
乙酰胺；2
‑
(6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[1,2
‑
c]咪唑
‑1‑
基)
‑2‑
[6
‑
[4
‑
[1
‑
[2
‑
[4
‑
[4
‑
[[(3S)
‑
2,6
‑
二氧代
‑3‑
哌啶基]氨基]苯基]
‑1‑
哌啶基]乙酰基]
‑4‑
哌啶基]吡唑
‑1‑
基]
‑4‑
氟
‑1‑
氧代
‑
异吲哚啉
‑2‑
基]
‑
N
‑
噻唑
‑2‑
基
‑
乙酰胺；2
‑
(6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[1,2
‑
c]咪唑
‑1‑
基)
‑2‑
[6
‑
[4
‑
[[1
‑
[2
‑
[4
‑
[4
‑
[(2,6
‑
二氧代
‑3‑
哌啶基)氨基]苯基]
‑1‑
哌啶基]乙酰基]
‑4‑
哌啶基]氧基]苯基]
‑4‑
氟
‑1‑
氧代
‑
异吲哚啉
‑2‑
基]
‑
N
‑
噻唑
‑2‑
基
‑
乙酰胺；2
‑
(6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[1,2
‑
c]咪唑
‑1‑
基)
‑2‑
[6
‑
[4
‑
[[1
‑
[2
‑
[4
‑
[4
‑
[[(3S)
‑
2,6
‑
二氧代
‑3‑
哌啶基]氨基]苯基]
‑1‑
哌啶基]乙酰基]
‑4‑
哌啶基]氧基]苯基]
‑4‑
氟
‑1‑
氧代
‑
异吲哚啉
‑2‑
基]
‑
N
‑
噻唑
‑2‑
基
‑
乙酰胺；2
‑
(6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[1,2
‑
c]咪唑
‑1‑
基)
‑2‑
[6
‑
[4
‑
[[1
‑
[2
‑
[4
‑
[4
‑
[[(3R)
‑
2,6
‑
二氧代
‑3‑
哌啶基]氨基]苯基]
‑1‑
哌啶基]乙酰基]
‑4‑
哌啶基]氧基]苯基]
‑4‑
氟
‑1‑
氧代
‑
异吲哚啉
‑2‑
基]
‑
N
‑
噻唑
‑2‑
基
‑
乙酰胺；2
‑
(6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[1,2
‑
c]咪唑
‑1‑
基)
‑2‑
(6
‑
(4
‑
((1
‑
(2
‑
(4
‑
(4
‑
((2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)氨基)
‑3‑
氟苯基)哌啶
‑1‑
基)乙酰基)哌啶
‑4‑
基)氧基)苯基)
‑4‑
氟
‑1‑
氧代异吲哚啉
‑2‑
基)
‑
N
‑
(噻唑
‑2‑
基)乙酰胺；2
‑
(6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[1,2
‑
c]咪唑
‑1‑
基)
‑2‑
(6
‑
(4
‑
((1
‑
(2
‑
(4
‑
(4
‑
((2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)氨基)
‑2‑
氟苯基)哌啶
‑1‑
基)乙酰基)哌啶
‑4‑
基)氧基)苯基)
‑4‑
氟
‑1‑
氧代异吲哚啉
‑2‑
基)
‑
N
‑
(噻唑
‑2‑
基)乙酰胺；2
‑
(6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[1,2
‑
c]咪唑
‑1‑
基)
‑2‑
(6
‑
(4
‑
((1
‑
(2
‑
(4
‑
(5
‑
((2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)氨基)吡啶
‑2‑
基)哌啶
‑1‑
基)乙酰基)哌啶
‑4‑
基)氧基)苯基)
‑4‑
氟
‑1‑
氧代异吲哚啉
‑2‑
基)
‑
N
‑
(噻唑
‑2‑
基)乙酰胺；2
‑
(6
‑
(4
‑
((1
‑
(2
‑
(4
‑
(2
‑
氰基
‑4‑
((2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)氨基)苯基)哌啶
‑1‑
基)乙酰基)哌啶
‑4‑
基)氧基)苯基)
‑4‑
氟
‑1‑
氧代异吲哚啉
‑2‑
基)
‑2‑
(6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[1,2
‑
c]咪唑
‑1‑
基)
‑
N
‑
(噻唑
‑2‑
基)乙酰胺；2
‑
(6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[1,2
‑
c]咪唑
‑1‑
基)
‑2‑
(6
‑
(4
‑
((1
‑
(2
‑
(4
‑
(4
‑
((2,4
‑
二氧代
‑3‑
氮杂双环[3.1.1]庚烷
‑1‑
基)氨基)苯基)哌啶
‑1‑
基)乙酰基)哌啶
‑4‑
基)氧基)苯基)
‑4‑
氟
‑1‑
氧代异吲哚啉
‑2‑
基)
‑
N
‑
(噻唑
‑2‑
基)乙酰胺；
2
‑
(6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[1,2
‑
c]咪唑
‑1‑
基)
‑2‑
(6
‑
(4
‑
((1
‑
(2
‑
(4
‑
(4
‑
(((S)
‑
2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)氨基)
‑2‑
氟苯基)哌啶
‑1‑
基)乙酰基)哌啶
‑4‑
基)氧基)苯基)
‑4‑
氟
‑1‑
氧代异吲哚啉
‑2‑
基)
‑
N
‑
(噻唑
‑2‑
基)乙酰胺；2
‑
(6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[1,2
‑
c]咪唑
‑1‑
基)
‑2‑
[6
‑
[4
‑
[[1
‑
[2
‑
[4
‑
[4
‑
[(2,6
‑
二氧代
‑3‑
哌啶基)氨基]苯基]
‑1‑
哌啶基]
‑2‑
氧代
‑
乙酰基]
‑4‑
哌啶基]氧基]苯基]
‑4‑
氟
‑1‑
氧代
‑
异吲哚啉
‑2‑
基]
‑
N
‑
噻唑
‑2‑
基
‑
乙酰胺；2
‑
(6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[1,2
‑
c]咪唑
‑1‑
基)
‑2‑
[6
‑
[4
‑
[(3R)
‑1‑
[2
‑
[4
‑
[4
‑
[[(3S)
‑
2,6
‑
二氧代
‑3‑
哌啶基]氨基]苯基]
‑1‑
哌啶基]乙酰基]吡咯烷
‑3‑
基]氧基苯基]
‑4‑
氟
‑1‑
氧代
‑
异吲哚啉
‑2‑
基]
‑
N
‑
噻唑
‑2‑
基
‑
乙酰胺；2
‑
(6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[1,2
‑
c]咪唑
‑1‑
基)
‑2‑
[6
‑
[4
‑
[(3R)
‑1‑
[2
‑
[4
‑
[4
‑
[[(3S)
‑
2,6
‑
二氧代
‑3‑
哌啶基]氨基]苯基]
‑1‑
哌啶基]乙酰基]吡咯烷
‑3‑
基]氧基苯基]
‑4‑
氟
‑1‑
氧代
‑
异吲哚啉
‑2‑
基]
‑
N
‑
噻唑
‑2‑
基
‑
乙酰胺；2
‑
(6
‑
(4
‑
(4
‑
(2
‑
(4
‑
(4
‑
((2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)氨基)苯基)哌啶
‑1‑
基)乙酰基)哌嗪
‑1‑
基)苯基)
‑4‑
氟
‑1‑
氧代异吲哚啉
‑2‑
基)
‑2‑
((R)
‑6‑
氟
‑
6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[1,2
‑
c]咪唑
‑1‑
基)
‑
N
‑
(噻唑
‑2‑
基)乙酰胺；2
‑
[6
‑
[4
‑
[4
‑
[2
‑
[4
‑
[4
‑
[[(3S)
‑
2,6
‑
二氧代
‑3‑
哌啶基]氨基]
‑2‑
氟
‑
苯基]
‑1‑
哌啶基]乙酰基]哌嗪
‑1‑
基]苯基]
‑4‑
氟
‑1‑
氧代
‑
异吲哚啉
‑2‑
基]
‑2‑
[(6R)
‑6‑
氟
‑
6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[1,2
‑
c]咪唑
‑1‑
基]
‑
N
‑
噻唑
‑2‑
基
‑
乙酰胺；2
‑
[6
‑
[4
‑
[4
‑
[2
‑
[4
‑
[3
‑
(2,4
‑
二氧代六氢嘧啶
‑1‑
基)
‑1‑
甲基
‑
吲唑
‑6‑
基]
‑1‑
哌啶基]乙酰基]哌嗪
‑1‑
基]苯基]
‑4‑
氟
‑1‑
氧代
‑
异吲哚啉
‑2‑
基]
‑2‑
[(6R)
‑6‑
氟
‑
6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[1,2
‑
c]咪唑
‑1‑
基]
‑
N
‑
噻唑
‑2‑
基
‑
乙酰胺；2
‑
(6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[1,2
‑
c]咪唑
‑1‑
基)
‑2‑
(6
‑
(4
‑
(2
‑
(2
‑
(4
‑
(4
‑
(((S)
‑
2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)氨基)
‑2‑
氟苯基)哌啶
‑1‑
基)乙酰基)
‑
2,7
‑
二氮杂螺[3.5]壬烷
‑7‑
基)苯基)
‑4‑
氟
‑1‑
氧代异吲哚啉
‑2‑
基)
‑
N
‑
(噻唑
‑2‑
基)乙酰胺；2
‑
(6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[1,2
‑
c]咪唑
‑1‑
基)
‑2‑
[6
‑
[4
‑
[2
‑
[2
‑
[4
‑
[4
‑
[(2,6
‑
二氧代
‑3‑
哌啶基)氨基]苯基]
‑1‑
哌啶基]乙酰基]
‑
2,6
‑
二氮杂螺[3.3]庚烷
‑6‑
基]苯基]
‑4‑
氟
‑1‑
氧代
‑
异吲哚啉
‑2‑
基]
‑
N
‑
噻唑
‑2‑
基
‑
乙酰胺；2
‑
(6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[1,2
‑
c]咪唑
‑1‑
基)
‑2‑
[6
‑
[4
‑
[2
‑
[2
‑
[4
‑
[4
‑
[[(3S)
‑
2,6
‑
二氧代
‑3‑
哌啶基]氨基]
‑2‑
氟
‑
苯基]

【专利技术属性】
技术研发人员：C，
申请(专利权)人：C四医药公司，
类型：发明
国别省市：