【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供了降解突变braf(例如i类、ii类和/或iii类突变braf)的化合物及其药学上可接受的盐、用途、组合物和制造方法。本专利技术的化合物可施用于需要由突变braf介导的疾病(例如癌症)的治疗性和/或预防性治疗的宿主(例如人类)。
技术介绍
1、braf是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其是信号转导蛋白激酶的成员。braf在mapk信号传导通路中起着关键作用，且在所有人类癌症的约8％中发生了突变，包括黑素瘤(约60％)、甲状腺癌(约60％)和肺腺癌(约10％)。在甲状腺癌、结肠直肠癌、肺癌和其他癌症中也观察到braf突变。在braf中最常见的突变是v600e(i类)，其在一半的恶性黑素瘤中发生。该突变使erk过度激活，并作为raf抑制剂敏感的单体发出信号。其他常见的激活突变包括ii类突变如g469a和iii类突变如g466v。ii类和iii类突变通过促进raf同二聚化或异二聚化激活erk。
2、尽管可获得的braf抑制剂具有治疗益处，但对这些药物的抗肿瘤反应的持续时间可能受限于耐药性的获得。
3、braf蛋白提供了用于信号传播的机制，其要求蛋白同二聚化(braf-braf)或与其他raf蛋白的异二聚化(braf-raf1或braf-araf)。当braf突变时，如在具有braf v600e/k置换的肿瘤学适应症中观察到的，braf信号传导变得独立于同二聚体和/或异二聚体。激酶活性作为单体蛋白变为过度激活，并驱动细胞增殖信号。
4、已经描述了几种可抑制单体braf但不抑制二聚体braf的br
5、wo2021/116055和wo2021/116050中描述了braf抑制剂的例子。
6、braf降解化合物的非限制性例子包括wo2018/119448、wo2019/199816、wo2020/051564和wo2022/047145中所述的那些化合物。
7、尽管作出了这些努力，仍然需要新的治疗药物来治疗braf介导的癌症，特别是治疗突变braf介导的癌症的药物。
技术实现思路
1、本专利技术提供了通过泛素蛋白酶体途径降解突变braf(例如i类、ii类和/或iii类突变braf)的化合物及其药学上可接受的盐、用途、组合物和制造方法。本文所述化合物不显著降解野生型braf。这些化合物与普遍表达的e3连接酶蛋白cereblon(crbn)结合，并改变了crbn·e3泛素连接酶复合物的底物特异性，从而导致突变braf(例如braf v600e)的募集和泛素化。本专利技术的化合物也是wt braf、raf1和araf的结合物，但是这些化合物对突变braf(例如i类突变braf如v600e、ii类突变braf如g469a、iii类突变braf如g466v)和剪接变体如p61-brafv600e(参见实施例231)触发了更有效的靶向降解。
2、通过降解突变braf，本专利技术的化合物可用于治疗突变braf介导的癌症，例如黑素瘤、肺癌(包括例如非小细胞肺癌)、结肠直肠癌(包括例如微卫星稳定结肠直肠癌)、甲状腺癌(包括例如间变性甲状腺癌)或卵巢癌。在某些实施方案中，本专利技术的化合物用于治疗由v600x突变braf介导的实体肿瘤。可用本专利技术化合物治疗的病症的其他非限制性例子包括黑素瘤、非小细胞肺癌、甲状腺癌、结肠直肠癌和具有突变braf驱动因子的其他实体肿瘤恶性肿瘤。
3、在某些实施方案中，本专利技术的化合物，例如化合物157，对于突变braf的降解具有比wt braf、kras和/或craf高约10倍、100倍或甚至1000倍的选择性(参见实施例234)。例如，在a375细胞中，化合物157有力地降解brafv600e(emax＝26％(即74％的braf蛋白被降解)；24小时的dc50＝14nm)，抑制erk磷酸化(24小时的ic50＝11nm)和细胞生长(96小时的gi50＝94nm)，但在突变的kras驱动细胞系hct-116中无作用(参见实施例235和236)。在a375异种移植物中，化合物157的口服递送比临床相关剂量的康奈非尼更有效，并且当以10mg/kgbid给药时，导致明显的肿瘤消退(参见实施例241)。
4、
5、化合物157/实施例157
6、本专利技术的化合物可用于治疗难以治疗的双突变癌症，其中一个突变在braf中。例如，化合物157在braf抑制剂抗性的工程化a375-brafv600e/nrasq61k双突变模型中，在降解braf方面比康奈非尼有效得多(参见实施例231和241)。在该模型中，单一药剂化合物157的体内给药导致了强有力的肿瘤生长抑制，并且与mek抑制剂曲美替尼联合导致了肿瘤消退。康奈非尼和曲美替尼的组合在同一模型中未显示活性。在某些实施方案中，本专利技术的化合物可用于降解i类、ii类、iii类的braf突变体及其剪接变体。例如，化合物157能够利用在hek293t细胞中的异源表达降解额外的braf突变蛋白，包括g469a(ii类)、g466v(iii类)和p61-brafv600e剪接变体。
7、在某些实施方案中，本专利技术的化合物可以治疗已经对braf抑制剂产生抗性的癌症。例如，化合物157有效处理其中康奈非尼无活性的g466v突变braf肺肿瘤细胞系(参见实施例231)。在某些实施方案中，本专利技术的化合物，例如化合物157，是口服可生物利用的。
8、在某些方面，提供了式i或式ii的化合物，例如化合物157。
9、
10、或其药学上可接受的盐。
11、在其他方面，提供了式iii、式iv、式v或式vi的化合物。
12、
13、
14、或其药学上可接受的盐。
15、其中
16、a1选自-nr2-和-chr2’-；
17、r1选自氢、烷基和环烷基；
18、r2选自氢、烷基、环烷基和卤代烷基；
19、或r1和r2与它们所连接的氮原子一起形成任选被一个或两个r3取代的杂环烷基；
20、r2’选自氢、烷基、环烷基和卤代烷基；
21、或r1和r2’与它们所连接的碳原子一起形成任选被一个或两个r3取代的环烷基；
22、每个r3独立地选自氢、卤素(例如f)、烷基、环烷基和烷氧基；
23、r4选自氢、烷基、氰基和卤素(例如f)；
24、r5选自氢、烷基、氰基和卤素(例如f)；
25、a2选自-o-、-nh-和-(c＝o)-；
26、a22选自-o和-nh-；
27、w1选自-n-和-ch-；
2本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式I、式II、式III、式IV、式V或式VI的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中A4是键。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中A4是-NH-。
5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中A4是-O-。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中A5为-CH-。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中A5是-N-。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R7为氢。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R7为烷基。
10.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R7为甲基。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R8为氢。
12.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R8为烷基。
13.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R8为卤素。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的化
15.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中R9为烷基。
16.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中R9为卤素。
17.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中R9为氟。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中B是
19.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中B是
20.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中B为任选被一个或两个独立选自卤素、烷基和烷氧基的取代基取代的苯基、哌啶基或哌嗪基。
21.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中B为苯基、哌啶基或哌嗪基。
22.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中B为1,4-二氮杂环庚烷基、1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸基、1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷基、2,8-二氮杂螺[4.5]癸基、2-氮杂螺[4.5]癸基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂螺[5.5]十一烷基、7-氮杂螺[3.5]壬基、1,1-二氧代-1λ6-硫杂-8-氮杂螺[4.5]癸基、1-氧杂螺[4.5]癸基、1-甲基-1,8-二氮杂螺[4.5]癸基、1,8-二氮杂螺[4.5]癸基或8-氮杂螺[4.5]癸基。
23.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
24.根据权利要求1或权利要求23所述的化合物，其中A6是-CH-。
25.根据权利要求1或权利要求23所述的化合物，其中A6是-N-。
26.根据权利要求23-25中任一项所述的化合物，其中A14为键。
27.根据权利要求23-25中任一项所述的化合物，其中A14为-CH2-、-CH2-CH2-或-CH(CH2OH)-。
28.根据权利要求23-25中任一项所述的化合物，其中A14是-NH-。
29.根据权利要求23-25中任一项所述的化合物，其中A14为-O-。
30.根据权利要求23-25中任一项所述的化合物，其中A14是环烷基。
31.根据权利要求23-25中任一项所述的化合物，其中A14为烷基氨基。
32.根据权利要求23-31中任一项所述的化合物，其中R17为氢。
33.根据权利要求23-31中任一项所述的化合物，其中R17是烷基。
34.根据权利要求23-31中任一项所述的化合物，其中R17为卤素。
35.根据权利要求23-31中任一项所述的化合物，其中R17是氟。
36.根据权利要求23-35中任一项所述的化合物，其中R18为氢。
37.根据权利要求23-35中任一项所述的化合物，其中R18是烷基。
38.根据权利要求23-35中任一项所述的化合物，其中R18为卤素。
39.根据权利要求23-35中任一项所述的化合物，其中R18为氟。
40.根据权利要求23-39中任一项所述的化合物，其中R19为氢。
41.根据权利要求23-39中任一项所述的化合物，其中R19为烷基。
42.根据权利要求23-39中任一项所述的化合物，其中R19为卤素。
43.根据权利要求23-39中任一项所述的化合物，其中R19为氟。
44.根据权利要求1-43中任一项所述的化合物，其中A2是-O-。
45.根据权利要求...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.式i、式ii、式iii、式iv、式v或式vi的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中a4是键。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中a4是-nh-。
5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中a4是-o-。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中a5为-ch-。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中a5是-n-。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中r7为氢。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中r7为烷基。
10.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中r7为甲基。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中r8为氢。
12.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中r8为烷基。
13.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中r8为卤素。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中r9为氢。
15.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中r9为烷基。
16.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中r9为卤素。
17.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中r9为氟。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中b是
19.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中b是
20.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中b为任选被一个或两个独立选自卤素、烷基和烷氧基的取代基取代的苯基、哌啶基或哌嗪基。
21.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中b为苯基、哌啶基或哌嗪基。
22.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中b为1,4-二氮杂环庚烷基、1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸基、1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷基、2,8-二氮杂螺[4.5]癸基、2-氮杂螺[4.5]癸基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂螺[5.5]十一烷基、7-氮杂螺[3.5]壬基、1,1-二氧代-1λ6-硫杂-8-氮杂螺[4.5]癸基、1-氧杂螺[4.5]癸基、1-甲基-1,8-二氮杂螺[4.5]癸基、1,8-二氮杂螺[4.5]癸基或8-氮杂螺[4.5]癸基。
23.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
24.根据权利要求1或权利要求23所述的化合物，其中a6是-ch-。
25.根据权利要求1或权利要求23所述的化合物，其中a6是-n-。
26.根据权利要求23-25中任一项所述的化合物，其中a14为键。
27.根据权利要求23-25中任一项所述的化合物，其中a14为-ch2-、-ch2-ch2-或-ch(ch2oh)-。
28.根据权利要求23-25中任一项所述的化合物，其中a14是-nh-。
29.根据权利要求23-25中任一项所述的化合物，其中a14为-o-。
30.根据权利要求23-25中任一项所述的化合物，其中a14是环烷基。
31.根据权利要求23-25中任一项所述的化合物，其中a14为烷基氨基。
32.根据权利要求23-31中任一项所述的化合物，其中r17为氢。
33.根据权利要求23-31中任一项所述的化合物，其中r17是烷基。
34.根据权利要求23-31中任一项所述的化合物，其中r17为卤素。
35.根据权利要求23-31中任一项所述的化合物，其中r17是氟。
36.根据权利要求23-35中任一项所述的化合物，其中r18为氢。
37.根据权利要求23-35中任一项所述的化合物，其中r18是烷基。
38.根据权利要求23-35中任一项所述的化合物，其中r18为卤素。
39.根据权利要求23-35中任一项所述的化合物，其中r18为氟。
40.根据权利要求23-39中任一项所述的化合物，其中r19为氢。
41.根据权利要求23-39中任一项所述的化合物，其中r19为烷基。
42.根据权利要求23-39中任一项所述的化合物，其中r19为卤素。
43.根据权利要求23-39中任一项所述的化合物，其中r19为氟。
44.根据权利要求1-43中任一项所述的化合物，其中a2是-o-。
45.根据权利要求1-43中任一项所述的化合物，其中a2是-nh-。
46.根据权利要求1-43中任一项所述的化合物，其中a2是-(c＝o)-。
47.根据权利要求1-46中任一项所述的化合物，其中a3为键。
48.根据权利要求1-46中任一项所述的化合物，其中a3是-ch2-。
49.根据权利要求1-46中任一项所述的化合物，其中a3为-ch2-ch2-、-ch2-ch2-ch2-、-ch(ch3)-ch2-ch2-、ch2-ch(ch3)-ch2-、-ch2-ch2-ch(ch3)-、-ch2-ch2-ch2-ch2-或-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-。
50.根据权利要求1-49中任一项所述的化合物，其中n为0。
51.根据权利要求1-49中任一项所述的化合物，其中n为1。
52.根据权利要求1-51中任一项所述的化合物，其中r6为氢。
53.根据权利要求1-51中任一项所述的化合物，其中r6为卤素。
54.根据权利要求1-51中任一项所述的化合物，其中r6为氨基或二烷基氨基。
55.根据权利要求1-51中任一项所述的化合物，其中r6为羟基或烷氧基。
56.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
57.根据权利要求56所述的化合物，其中d是
58.根据权利要求56所述的化合物，其中d是
59.根据权利要求56-58中任一项所述的化合物，其中w1为-n-。
60.根据权利要求56-58中任一项所述的化合物，其中w1为-ch-。
61.根据权利要求56-60中任一项所述的化合物，其中w2为-n-。
62.根据权利要求56-60中任一项所述的化合物，其中w2为-cr26-。
63.根据权利要求56-62中任一项所述的化合物，其中r26为氢。
64.根据权利要求56-62中任一项所述的化合物，其中r26为卤素。
65.根据权利要求56-64中任一项所述的化合物，其中a23为键。
66.根据权利要求56-64中任一项所述的化合物，其中a23为-o-。
67.根据权利要求56-64中任一项所述的化合物，其中a23为-ch2-。
68.根据权利要求56-67中任一项所述的化合物，其中a30是键。
69.根据权利要求56-67中任一项所述的化合物，其中a30是-ch2-。
70.根据权利要求56-67中任一项所述的化合物，其中a30是嘧啶基或吡啶基。
71.根据权利要求56-67中任一项所述的化合物，其中a30是吡唑基。
72.根据权利要求56-67中任一项所述的化合物，其中a30是3-氮杂双环[3.1.0]己基。
73.根据权利要求56-72中任一项所述的化合物，其中b3为苯基。
74.根据权利要求56-72中任一项所述的化合物，其中b3为哌啶基或哌嗪基。
75.根据权利要求56-72中任一项所述的化合物，其中b3为1,4-二氮杂环庚烷基、1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸基、1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷基、2,8-二氮杂螺[4.5]癸基、2-氮杂螺[4.5]癸基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂螺[5.5]十一烷基、7-氮杂螺[3.5]壬基、1,1-二氧代-1λ6-硫杂-8-氮杂螺[4.5]癸基、1-氧杂螺[4.5]癸基、1-甲基-1,8-二氮杂螺[4.5]癸基、1,8-二氮杂螺[4.5]癸基或8-氮杂螺[4.5]癸基。
76.根据权利要求56-75中任一项所述的化合物，其中a22是-o-。
77.根据权利要求56-75中任一项所述的化合物，其中a22是-nh-。
78.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
79.根据权利要求78所述的化合物，其中a5是-ch-。
80.根据权利要求78所述的化合物，其中a5是-n-。
81.根据权利要求78-80中任一项所述的化合物，其中r7为氢。
82.根据权利要求78-80中任一项所述的化合物，其中r7为烷基。
83.根据权利要求78-80中任一项所述的化合物，其中r7为甲基。
84.根据权利要求78-83中任一项所述的化合物，其中r8为氢。
85.根据权利要求78-83中任一项所述的化合物，其中r8为烷基。
86.根据权利要求78-83中任一项所述的化合物，其中r8为卤素。
87.根据权利要求78-86中任一项所述的化合物，其中r9为氢。
88.根据权利要求78-86中任一项所述的化合物，其中r9为烷基。
89.根据权利要求78-86中任一项所述的化合物，其中r9为卤素。
90.根据权利要求78-86中任一项所述的化合物，其中r9为氟。
91.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
92.根据权利要求91所述的化合物，其中a6是-ch-。
93.根据权利要求91所述的化合物，其中a6是-n-。
94.根据权利要求91-93中任一项所述的化合物，其中r17为氢。
95.根据权利要求91-93中任一项所述的化合物，其中r17是烷基。
96.根据权利要求91-93中任一项所述的化合物，其中r17为卤素。
97.根据权利要求91-93中任一项所述的化合物，其中r17为氟。
98.根据权利要求91-97中任一项所述的化合物，其中r18为氢。
99.根据权利要求91-97中任一项所述的化合物，其中r18为烷基。
100.根据权利要求91-97中任一项所述的化合物，其中r18为卤素。
101.根据权利要求91-97中任一项所述的化合物，其中r18为氟。
102.根据权利要求91-101中任一项所述的化合物，其中r19为氢。
103.根据权利要求91-101中任一项所述的化合物，其中r19是烷基。
104.根据权利要求91-101中任一项所述的化合物，其中r19为卤素。
105.根据权利要求91-101中任一项所述的化合物，其中r19为氟。
106.根据权利要求78-105中任一项所述的化合物，其中a2为-o-。
107.根据权利要求78-105中任一项所述的化合物，其中a2为-nh-。
108.根据权利要求78-105中任一项所述的化合物，其中a2为-(c＝o)-。
109.根据权利要求78-108中任一项所述的化合物，其中n为0。
110.根据权利要求78-108中任一项所述的化合物，其中n为1。
111.根据权利要求78-110中任一项所述的化合物，其中r6为氢。
112.根据权利要求78-110中任一项所述的化合物，其中r6为卤素。
113.根据权利要求78-110中任一项所述的化合物，其中r6为氨基或二烷基氨基。
114.根据权利要求78-110中任一项所述的化合物，其中r6为羟基或烷氧基。
115.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
116.根据权利要求115所述的化合物，其中d是
117.根据权利要求115所述的化合物，其中d是
118.根据权利要求115-117中任一项所述的化合物，其中w1为-n-。
119.根据权利要求115-117中任一项所述的化合物，其中w1为-ch-。
120.根据权利要求115-119中任一项所述的化合物，其中w2为-n-。
121.根据权利要求115-119中任一项所述的化合物，其中w2为-cr26-。
122.根据权利要求115-121中任一项所述的化合物，其中r26是氢。
123.根据权利要求115-121中任一项所述的化合物，其中r26是卤素。
124.根据权利要求115-123中任一项所述的化合物，其中a22是-o-。
125.根据权利要求115-123中任一项所述的化合物，其中a22是-nh-。
126.根据权利要求78-125中任一项所述的化合物，其中接头选自
127.根据权利要求126所述的化合物，其中接头具有下式：
128.根据权利要求126和127中任一项所述的化合物，其中x1为键。
129.根据权利要求126和127中任一项所述的化合物，其中x1为杂环。
130.根据权利要求126和127中任一项所述的化合物，其中x1为nr2。
131.根据权利要求126和127中任一项所述的化合物，其中x1为c(o)。
132.根据权利要求126-131中任一项所述的化合物，其中x2为键。
133.根据权利要求126-131中任一项所述的化合物，其中x2为杂环。
134.根据权利要求126-131...
【专利技术属性】
技术研发人员：C·G·纳斯维舒克，K·L·杰克逊，梁焱科，于子翔，M·杜普莱西斯，M·E·菲茨杰拉德，V·加尔扎，A·C·古德，M·W·奥谢，G·K·维茨，C·多伦特，D·S·休因，D·霍恩奇克，D·克鲁门纳赫，P·F·T·佩塔泽尼，J·维希曼，
申请(专利权)人：C四医药公司，
类型：发明
国别省市：
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