可生物蚀解的眼部药物递送插入剂及治疗方法技术

本发明专利技术涉及用于向眼睛释放活性药物成分的可植入的生物可蚀解的插入剂。本发明专利技术还涉及使用这种插入剂的治疗方法以及制造这种插入剂的方法。剂的方法。剂的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可生物蚀解的眼部药物递送插入剂及治疗方法


[0002]本专利技术涉及用于将活性药物制剂递送到眼睛的可植入的可生物蚀解的插入剂。本专利技术还涉及使用这种插入剂治疗需要治疗缓解的患者的方法，以及制造这种插入剂的方法。

技术介绍

[0004]可植入药物递送插入剂与常规药物递送方法(如口服给药或静脉注射)相比具有一定的优势。例如，在常规给药方法中，药物(活性药物成分)的浓度可能会发生很大变化，在给药后不久达到最大浓度(C
max
)，随后急剧下降。为了维持治疗水平，可能需要以高剂量给药，这可能会导致暂时性潜在毒性的高药物浓度。随着药物被身体代谢或清除，药物浓度可能降低到安全和治疗水平。当药物水平下降到亚治疗水平时，必须给予另一剂量，并因此重复该周期。因此，常规给药的问题是，对于某些类型的药物，患者可能从治疗所需的重复给药周期中，长期暴露于不期望的高水平药物。此外，可能需要频繁给药，降低患者依从性。
[0005]可植入药物递送插入剂可降低频繁给药的需求，并避免药物的高全身浓度(high systemic concentrations)。然而，在可接受的持续时间内实现恒定的给药速率(所谓的零级释放(zero
‑
order release))具有挑战性。
[0006]此外，许多可植入药物递送插入剂含有不可生物降解的材料，即使在所有药物均已给药后，这些材料仍永久留在患者体内。这可能会成为问题，特别是对于将药物递送到具有小体积的解剖位置。由于可植入药物递送装置的不可生物降解部分的不良累积，通过植入进行的重复治疗性处理可能受到限制。
[0007]此外，提供一种可植入的药物递送装置，其尺寸小到足以在患者体内植入，且不适感最小，但又大到足以容纳足够的药物以提供治疗水平的药物的持续释放，这是极具挑战性的。
[0008]考虑到这些因素，本领域仍需要改进制备可植入药物递送装置的设计和方法，该装置可向患者提供药物的控制和持续释放，以获得所需的局部或全身生理或药理效应。
[0009]需要改善药物递送的一种眼科疾病是年龄相关性黄斑变性(“AMD”)。AMD是在全世界导致失明的主要原因，世界卫生组织估计约有1400万人因AMD而失明或严重受损。AMD导致中心视力的进行性丧失，归因于黄斑(视网膜中央的一个特殊区域)变性和新生血管的改变。一般来说，黄斑变性可导致缓慢或突然的视力丧失。
[0010]AMD存在两种形式：干性AMD和湿性AMD。通常，AMD以干性AMD开始，其特征是在视网膜色素上皮和下方脉络膜之间的黄斑形成玻璃膜疣、黄色斑块样沉积物。大约15％的干性AMD患者发展为湿性AMD，其特征是脉络膜中形成新血管(脉络膜新生血管)和视力丧失。
[0011]干性黄斑变性比湿性AMD更常见，约90％的AMD患者被诊断为干性AMD。干型的AMD可能由黄斑组织老化和变薄、黄斑色素沉积或这两种过程的结合引起。这种疾病的湿型通常会导致更严重的视力丧失。对于湿性AMD，新血管在视网膜下方生长并渗漏血液和液体。这种渗漏导致视网膜细胞死亡，并在中央视觉中形成盲点。
[0012]虽然目前没有治愈AMD的方法，但仍有一些治疗湿性AMD的治疗方法存在，但其中许多方法不方便或有明显的不良反应。

技术实现思路

[0013]根据本专利技术的各种实施例，经过广泛的实验，专利技术人专利技术了一种新型可生物蚀解的药物递送插入剂，其包含活性药物成分(API)和可生物蚀解的聚合物。这种插入剂对于将有效量的API局部递送到眼睛特别有用。此外，插入剂提供了API的持续释放。在一些方面，插入剂提供了一段时间的持续释放，所述时间几乎与所述插入剂在眼睛中完全侵蚀所需的时间同步。
[0014]这些插入剂可通过眼内(例如通过玻璃体内、脉络膜上腔和前房内)或结膜下给药。例如，插入剂可通过针或套管放置，例如玻璃体内注射。因此，在一些方面，本专利技术涉及一种药物递送插入剂，其可以递送有效眼内浓度的API，同时递送低全身浓度的API，例如，以降低毒性或其他不良副作用的风险。
[0015]在一些方面，本专利技术涉及通过局部(例如眼内)给药API或其药学上可接受的盐来治疗或预防眼部疾病的方法。
[0016]在一个实施例中，本专利技术涉及一种包含固体基质芯的眼部药物递送插入剂，所述固体基质芯包含基质聚合物和伏罗尼布(vorolanib)或其药学上可接受的盐，其中所述插入剂中伏罗尼布或其药学可接受的盐的量为约10％w/w至约98％w/w，其中所述插入剂的药物释放速率至少14天为约0.01μg/天至约100μg/天，并且其中所述插入剂能够在95天内有至少20％的侵蚀。在另一个实施例中，插入剂中伏罗尼布或其药学上可接受的盐的量为约60％w/w至约98％w/w。
[0017]在另一个实施例中，插入剂还包括基本上围绕芯的包衣。在一些实施例中，包衣的量为插入剂的约5％w/w至约20％w/w。在另外的实施例中，插入剂还包括递送端口。
[0018]在另一个实施例中，插入剂的尺寸和形状适于通过20G至27G的针或套管，并且插入剂具有约1mm至约10mm的长度。在另一个实施例中，插入剂的尺寸和形状适于通过小于25G的针或套管。在另一个实施例中，插入剂具有约1mm至约6mm的长度。
[0019]在一些实施例中，基质聚合物包含PVA。在一些实施例中，基质聚合物由PVA组成。在一些实施例中，包衣包含PVA。在一些实施例中，包衣由PVA组成。
[0020]在一些方面，包衣包含与基质聚合物不同等级的PVA。在一些实施例中，包衣包括超过一层包含PVA的包衣，并且至少一层包衣中PVA的DH不同于基质聚合物PVA的DH。在一些实施例中，包衣中PVA的MW不同于基质聚合物PVA的MW。在另一个实施例中，所述包衣包括至少两层包含PVA的包衣，并且所述包衣中的至少一层包含与至少一层其他包衣不同等级的PVA。在其他方面，至少两层包含PVA的包衣中的PVA的DH不同。在插入剂的一些实施例中，至少两层包含PVA的包衣中的PVA的MW不同。
[0021]在另一个实施例中，插入剂能够在440天内有至少90％的侵蚀。
[0022]在插入剂的一个方面，药物释放速率为约0.1μg/天至约20μg/天。在插入剂的另一个方面，药物释放速率为约0.1μg/天至约10μg/天。在插入剂的另一个方面，药物释放速率为约0.1μg/天至约2μg/天。
[0023]在一个实施例中，芯包含约200μg至约2000μg的伏罗尼布或其药学上可接受的盐。
[0024]在另一个实施例中，伏罗尼布的释放持续时间为至少约90天。在另一个实施例中，伏罗尼布的释放持续时间为约60天至约270天。
[0025]在本专利技术的一个方面，芯包含约1％w/w至约15％w/w的PVA。
[0026]在本专利技术的另一个方面，将插入剂在约130℃至约150℃下固化约30分钟至约4小时。
[0027]在本专利技术的另一方面，插入剂具有近似零级释放速率动力学。
[0028]本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种眼部药物递送插入剂，其包含固体基质芯，所述固体基质芯包含基质聚合物，和伏罗尼布或其药学上可接受的盐，其中所述插入剂中的伏罗尼布或其药学可接受的盐的量为约10％w/w至约98％w/w，其中所述插入剂的药物释放速率在至少14天为约0.01μg/天至约100μg/天，并且其中所述插入剂能够在95天内至少有20％的侵蚀。2.根据权利要求1所述的插入剂，其中所述插入剂中的伏罗尼布或其药学上可接受的盐的量为约60％w/w至约98％w/w。3.根据权利要求1所述的插入剂，其中所述插入剂能够在440天内有至少90％的侵蚀。4.根据权利要求1所述的插入剂，其中所述药物释放速率为约0.1μg/天至约20μg/天。5.根据权利要求1所述的插入剂，其中所述药物释放速率为约0.1μg/天至约10μg/天。6.根据权利要求1所述的插入剂，其中所述药物释放速率为约0.1μg/天至约2μg/天。7.根据权利要求1所述的插入剂，其中所述芯包含约200μg至约2000μg的伏罗尼布或其药学上可接受的盐。8.根据权利要求1所述的插入剂，其中所述伏罗尼布的释放持续时间为至少约90天。9.根据权利要求1所述的插入剂，其中所述伏罗尼布的释放持续时间为约60天至约270天。10.根据权利要求1所述的插入剂，其中所述芯包括约1％w/w至约15％w/wPVA。11.根据权利要求10所述的插入剂，其中所述插入剂在约130℃至约150℃下固化约30分钟至约4小时。12.根据权利要求1所述的插入剂，其中所述插入剂具有近似零级释放速率动力学。13.根据权利要求1所述的插入剂，其中所述插入剂为圆柱形。14.根据权利要求1所述的插入剂，其中所述插入剂的尺寸和形状适于通过20G至27G针或套管，并且所述插入剂具有约1mm至约10mm的长度。15.根据权利要求1所述的插入剂，其中所述插入剂的尺寸和形状适于通过小于25G的针或套管，并且所述插入剂具有约1mm至约6mm的长度。16.根据权利要求1所述的插入剂，其中所述插入剂通过将PVA溶解在水溶液中以形成PVA溶液，将所述PVA溶液与伏罗尼布或其药学上可接受的盐混合以形成基质混合物，将所述混合物通过分配尖端挤出以形成细长形状的基质，在约140℃至约160℃的温度下固化所述细长形状的基质约30分钟至约2小时，并将所述细长形状的基质进行分割而制成。17.根据权利要求1或2所述的插入剂，进一步包括基本上围绕所述芯的包衣。18.根据权利要求17所述的插入剂，还包括递送端口。19.根据权利要求17所述的插入剂，其中所述插入剂能够在440天内至少有90％的侵蚀。20.根据权利要求17所述的插入剂，其中所述芯包含约200μg至约2000μg的伏罗尼布或其药学上可接受的盐。21.根据权利要求17所述的插入剂，其中所述药物释放速率为约0.1μg/天至约20μg/天。22.根据权利要求17所述的插入剂，其中所述药物释放速率为约0.1μg/天至约10μg/天。23.根据权利要求17所述的插入剂，其中所述药物释放速率为约0.1μg/天至约2μg/天。
24.根据权利要求17所述的插入剂，其所述伏罗尼布的释放持续时间为至少约90天。25.根据权利要求17所述的插入剂，其中所述基质聚合物包括PVA。26.根据权利要求17所述的插入剂，其中所述包衣包括PVA。27.根据权利要求25所述的插入剂，其中所述包衣包括PVA。28.根据权利要求27所述的插入剂，其中所述包衣包括与所述基质聚合物不同等级的PVA。29.根据权利要求27所述的插入剂，其中所述包衣包括超过一层包含PVA的包衣，并且所述至少一层包衣中的PVA的DH不同于所述基质聚合物PVA的DH。30.根据权利要求27所述的插入剂，其中所述包衣中的PVA的MW不同于所述基质聚合物PVA的MW。31.根据权利要求17或25所述的插入剂，其中所述包衣包括至少两个包含PVA的包衣，并且其中至少其中一层包衣包含与至少一层其他包衣不同等级的PVA。32.根据权利要求31所述的插入剂，其中至少两层包含PVA的包衣中的所述PVA的DH不同。33.根据权利要求31所述的插入剂，其中至少两层包含PVA的包衣中的所述PVA的MW不同。34.根据权利要求17
‑
33中任一项所述的插入剂，其中所述插入剂在约130℃至约150℃下固化约30分钟至约4小时。35.根据权利要求17所述的插入剂，其中所述插入剂具有近似零级释放速率动力学。36.根据权利要求17所述的插入剂，其中所述插入剂为圆柱形。37.根据权利要求17所述的插入剂，其中所述插入剂的尺寸和形状适于通过20G至27G的针或套管，并且所述插入剂具有约1mm至约10mm的长度。38.根据权利要求17所述的插入剂，其中所述插入剂的尺寸和形状适于通过小于25G的针或套管。39.根据权利要求17所述的插入剂，其中所述包衣的量为所述插入剂的约5％w/w至约20％w/w。40.根据权利要求17所述的插入剂，其中所述插入剂通过将PVA溶解在水溶液中以形成PVA溶液、将所述PVA溶液与伏罗尼布或其药学上可接受的盐混合以形成基质混合物、将所述混合物通过分配尖端挤出以形成细长形状的基质、将所述细长形状的基质用PVA溶液进行包衣，将所述细长形状的基质在约140℃至约160℃的温度下固化约30分钟至约2小时，并将所述细长形状的基质分割而形成。41.一种在有需要的受试者的眼睛中治疗或预防疾病的方法，其包括将权利要求1
‑
40中任一项所述插入剂中的一个或多个注射到受试者眼睛的玻璃体中。42.一种在有需要的受试者眼睛中抑制血管生成的方法，其包括将权利要求1
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40中任一项所述插入剂中的一个或多个注射到受试者的眼睛的玻璃体中。43.一种在有需要的受试者的眼睛中抑制VEGFR和PDGFR的方法，其包括将权利要求1
‑
40中任一项所述插入剂中的一个或多个注射到受试者眼睛的玻璃体中。44.一种在有需要的受试者中治疗黄斑变性的方法，其包括将权利要求1
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40中任一项所述插入剂中的一个或多个注射到受试者眼睛的玻璃体中。
45.根据权利要求41
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44中任一项所述的方法，进一步包括向所述受试者给药包含治疗有效量的Tie
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2激活剂的药物组合物。46.根据权利要求45所述的方法，其中所述药物组合物由权利要求94所述的眼部药物递送插入剂组成。47.根据权利要求45所述的方法，其中所述Tie
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2激活剂是雷罗他非或其药学上可接受的盐或两性离子。48.根据权利要求41
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44中任一项所述的方法，进一步包括向所述受试者给药包含治疗有效量的甾体抗炎剂的药物组合物。49.一种制造眼部药物递送插入剂的方法，包括将PVA溶解在水溶液中以形成PVA溶液，将所述PVA溶液与伏罗尼布或其药学上可接受的盐混合以形成基质混合物，将所述混合物通过分配尖端挤出以形成细长形状的基质，将所述细长形状的基质在约140℃至约160℃的温度下固化约30分钟至约6小时，并将所述细长形状的基质进行分割。50.根据权利要求49所述的方法，其中，在固化所述细长形状的基质之前，用包含PVA的包衣覆盖所述细长形状的基质。51.一种在有需要的受试者中治疗疾病的方法，其中所述疾病选自由以下各项组成的组：黄斑变性、视网膜静脉阻塞和糖尿病视网膜病变，所述方法包括直接向受试者眼睛给药约0.01μg/天至约100μg/天的伏罗尼布。52.根据权利要求51所述的方法，其中所述伏罗尼布或其药学上可接受的盐通过将一个或多个眼部药物递送插入剂注射到眼睛中，所述眼部药物递送插入剂包含伏罗尼布或其药学上可接受的盐。53.根据权利要求52所述的方法，其中所述插入剂通过玻璃体内注射给药。54.根据权利要求52所述的方法，其中注射1
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6个插入剂。55.根据权利要求52所述的方法，其中每个所述插入剂包括约200μg至约2000μg。56.根据权利要求52所述的方法，其中所有所述插入剂中的伏罗尼布的总量为约600μg至约6000μg。57.根据权利要求52所述的方法，其中所述一个或多个眼部药物递送插入剂中的每一个在至少60天内具有约0.1μg/天至约100μg/天的药物释放速率。58.根据权利要求52所述的方法，其中所述一个或多个眼部药物递送插入剂在至少30天释放约1μg/天至约50μg/天的伏罗尼布的总平均日剂量。59.根据权利要求52所述的方法，其中所述一个或多个眼部药物递送插入剂在至少30天约1μg/天至约20μg/天的伏罗尼布的总平均日剂量。60.根据权利要求51所述的方法，其中所述受试者具有地图样萎缩，所述受试者具有发生地理萎缩的风险，所述受试者具有视力丧失，所述受试者具有发生视力丧失的风险，所述受试者具有缺血型视网膜静脉阻塞，或者受试者具有非缺血型视网膜静脉闭塞。61.一种在有需要的受试者中治疗黄斑变性的方法，其包括在受试者眼睛的玻璃体中植入一个或多个眼部药物递送插入剂，其中在给药过程中给药的插入剂的数量为1至6个，并且其中所述一个或多个插入剂中的每一个在至少30天内具有约0.01μg/天至约100μg/天的伏罗尼布的药物释放速率。62.一种在有需要的受试者中治疗糖尿病视网膜病变的方法，包括在受试者眼睛的玻
璃体中植入一个或多个眼部药物递送插入剂，其中在给药过程中给药的插入剂的数量为1至6个，并且其中所述一个或多个插入剂中的每一个在至少30天内具有约0.01μg/天至约100μg/天的伏罗尼布的药物释放速率。63.根据权利要求44或61所述的方法，其中所述受试者具有年龄相关性黄斑变性。64.一种眼部药物递送插入剂，其由包含API和至少两种不同等级的PVA的固体基质芯组成，其中所述插入剂的药物释放速率至少30天为约0.0001μg/天至约200μg/天，其中所述插入剂能够在95天内至少有20％的侵蚀，并且其中所述插入剂的尺寸和形状适...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：视点制药公司，
类型：发明
国别省市：