作为FGFR激酶抑制剂的哒嗪和1,2,4-三嗪衍生物制造技术

本发明专利技术涉及成纤维细胞生长因子的抑制剂，更具体地说，涉及式I的化合物：以及包含式I的组合物和使用式I的化合物治疗或预防由成纤维细胞生长因子受体(FGFR)，特别是FGFR1

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为FGFR激酶抑制剂的哒嗪和1,2,4
‑
三嗪衍生物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年1月17日提交的序列号为62/962,396的美国临时申请的权益，其全部内容通过引用并入本文。


[0003]本专利技术涉及成纤维细胞生长因子的抑制剂，更具体地，涉及用于治疗或预防由成纤维细胞生长因子受体(FGFR)，特别是FGFR1
‑
4介导的疾病、病症或医学病况的化合物、组合物和方法。这些疾病、病症或医学病况包括各种癌症。

技术介绍

[0004]成纤维细胞生长因子(FGF)是一个细胞信号传导蛋白家族，其是正常发育所需的许多生理过程的介质。至少有22种已知的控制发育和成熟组织的维持过程的FGF。FGF受成纤维细胞生长因子受体(FGFR)控制。成纤维细胞生长因子受体是包含四个成员的受体酪氨酸激酶家族；FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4，它们中的每一个都具有高度的序列同源性。FGFR被控制细胞增殖、迁移、凋亡和分化的FGF激活。
[0005]已发现各种肿瘤类型包含FGF和FGFR的基因改变，导致信号传导失调并最终导致癌症。FGF/FGFR家族的过度表达和异常与膀胱癌、肾癌、胃癌、鳞状细胞肺癌和多发性骨髓瘤相关。已经报道了乳腺癌中FGFR1、FGFR2和FGFR4中的蛋白质过表达和基因扩增，从而强调了受体选择性的问题(J.Med.Chem.2011,54,7066)。由于FGF信号传导和许多癌症之间的直接关联，靶向FGF信号传导和FGFR的化合物代表了治疗各种癌症的潜在药物。几种小分子FGFR抑制剂已经进入人体临床试验，但是仍然需要选择性的小分子FGFR抑制剂。

技术实现思路

[0006]一方面，本专利技术涉及式I的化合物：
[0007][0008]或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：
[0009]W选自H、OH、NH2、NH(C1‑6烷基)、1
‑
氮杂环丁基(1
‑
azetindinyl)、1
‑
吡咯烷基、1
‑
哌啶基、2
‑
吡啶基、1,2,3,6
‑
四氢
‑1‑
吡啶基、2
‑
嘧啶基、4
‑
嘧啶基、2
‑
噻唑和任选被OH、卤素、CF3、C1‑4烷基、O(C1‑4烷基)、(C1‑4烷基)OH、CN、CH2CN、C(O)NH2、C(O)NH(C1‑4烷基)、C(O)N(C1‑4烷基)2、NH2、NH(C1‑4烷基)、N(C1‑4烷基)2、NHSO2(C1‑4烷基)、NHSO2NH(C1‑4烷基)和NHSO2N(C1‑4烷基)2中的一个或多个取代的苯基；
[0010]X选自键、亚甲基、亚乙基和亚乙炔基；
[0011]Y和Z相同或不同，并且选自CH和N；
[0012]每个R1独立地选自H、OH、卤素、CN、C1‑4烷基、O(C1‑4烷基)、NH(C1‑4烷基)和N(C1‑4烷基)2；
[0013]n是选自1
‑
5的整数；
[0014]R2和R3相同或不同，并且选自H和C1‑4烷基；和
[0015]R4选自H、C1‑4烷基、C3‑6环烷基、C1‑4烷基OH、CH2C(O)NHC1‑2烷基、CH2C(O)N(C1‑2烷基)2、CH2(SO)2C1‑2烷基、4
‑
(λ3‑
甲基)四氢
‑
2H
‑
吡喃、4
‑
(λ3‑
甲基)哌啶、CH2P(O)(C1‑2烷基)2、CH2P(O)(OC1‑2烷基)2、CH2P(O)(OC1‑2烷基)OH和CH2P(O)(OH)2。
[0016]另一方面，本专利技术涉及式II的化合物：
[0017][0018]或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：
[0019]W选自H、OH、NH2、NH(C1‑6烷基)、1
‑
氮杂环丁基、1
‑
吡咯烷基、1
‑
哌啶基、2
‑
吡啶基、1,2,3,6
‑
四氢
‑1‑
吡啶基、2
‑
嘧啶基、4
‑
嘧啶基、2
‑
噻唑和任选被OH、卤素、CF3、C1‑4烷基、O(C1‑4烷基)、(C1‑4烷基)OH、CN、CH2CN、C(O)NH2、C(O)NH(C1‑4烷基)、C(O)N(C1‑4烷基)2、NH2、NH(C1‑4烷基)、N(C1‑4烷基)2、NHSO2(C1‑4烷基)、NHSO2NH(C1‑4烷基)和NHSO2N(C1‑4烷基)2中的一个或多个取代的苯基；
[0020]每个R1独立地选自H、OH、卤素、CN、C1‑4烷基、O(C1‑4烷基)、NH(C1‑4烷基)和N(C1‑4烷基)2；
[0021]n是选自1
‑
5的整数；
[0022]R2和R3相同或不同，并且选自H和C1‑4烷基；和
[0023]R4选自H、C1‑4烷基、C1‑4烷基OH、C3‑6环烷基、CH2C(O)NHC1‑2烷基、CH2C(O)N(C1‑2烷基)2、CH2(SO)2C1‑2烷基、4
‑
(λ3‑
甲基)四氢
‑
2H
‑
吡喃、4
‑
(λ3‑
甲基)哌啶、CH2P(O)(C1‑2烷基)2、CH2P(O)(OC1‑2烷基)2、CH2P(O)(OC1‑2烷基)OH和CH2P(O)(OH)2。
[0024]另一方面，本专利技术涉及式III的化合物：
[0025][0026]或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：
[0027]W选自H、OH、NH2、NH(C1‑6烷基)、1
‑
氮杂环丁基、1
‑
吡咯烷基、1
‑
哌啶基、2
‑
吡啶基、1,2,3,6
‑
四氢
‑1‑
吡啶基、2
‑
嘧啶基、4
‑
嘧啶基、2
‑
噻唑和任选被OH、卤素、CF3、C1‑4烷基、O(C1‑4烷基)、(C1‑4烷基)OH、CN、CH2CN、C(O)NH2、C(O)NH(C1‑4烷基)、C(O)N(C1‑4烷基)2、NH2、NH(C1‑4烷基)、N(C1‑4烷基)2、NHSO2(C1‑4烷基)、NHSO2NH(C1‑4烷基)和NHSO2N(C1‑4烷基)2中的一个或多个取代的苯基；
[0028]X选自键、亚甲基、亚乙基和亚乙炔基；
[0029]Y选自CH和N；
[0030]每个R1独立地选自H、OH、卤素、CN、C1‑4烷基、O(C1‑4烷基)、NH(C1‑4烷基)和N(C1‑4烷基)2；
[0031]n本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式I的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：W选自H、OH、NH2、NH(C1‑6烷基)、1
‑
氮杂环丁基、1
‑
吡咯烷基、1
‑
哌啶基、2
‑
吡啶基、1,2,3,6
‑
四氢
‑1‑
吡啶基、2
‑
嘧啶基、4
‑
嘧啶基、2
‑
噻唑和任选被OH、卤素、CF3、C1‑4烷基、O(C1‑4烷基)、(C1‑4烷基)OH、CN、CH2CN、C(O)NH2、C(O)NH(C1‑4烷基)、C(O)N(C1‑4烷基)2、NH2、NH(C1‑4烷基)、N(C1‑4烷基)2、NHSO2(C1‑4烷基)、NHSO2NH(C1‑4烷基)和NHSO2N(C1‑4烷基)2中的一个或多个取代的苯基；X选自键、亚甲基、亚乙基和亚乙炔基；Y和Z相同或不同，并且选自CH和N；每个R1独立地选自H、OH、卤素、CN、C1‑4烷基、O(C1‑4烷基)、NH(C1‑4烷基)和N(C1‑4烷基)2；n是选自1
‑
5的整数；R2和R3相同或不同，并且选自H和C1‑4烷基；和R4选自H、C1‑4烷基、C3‑6环烷基、C1‑4烷基OH、CH2C(O)NHC1‑2烷基、CH2C(O)N(C1‑2烷基)2、CH2(SO)2C1‑2烷基、4
‑
(λ3‑
甲基)四氢
‑
2H
‑
吡喃、4
‑
(λ3‑
甲基)哌啶、CH2P(O)(C1‑2烷基)2、CH2P(O)(OC1‑2烷基)2、CH2P(O)(OC1‑2烷基)OH和CH2P(O)(OH)2。2.式II的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：W选自H、OH、NH2、NH(C1‑6烷基)、1
‑
氮杂环丁基、1
‑
吡咯烷基、1
‑
哌啶基、2
‑
吡啶基、1,2,3,6
‑
四氢
‑1‑
吡啶基、2
‑
嘧啶基、4
‑
嘧啶基、2
‑
噻唑和任选被OH、卤素、CF3、C1‑4烷基、O(C1‑4烷基)、(C1‑4烷基)OH、CN、CH2CN、C(O)NH2、C(O)NH(C1‑4烷基)、C(O)N(C1‑4烷基)2、NH2、NH(C1‑4烷基)、N(C1‑4烷基)2、NHSO2(C1‑4烷基)、NHSO2NH(C1‑4烷基)和NHSO2N(C1‑4烷基)2中的一个或多个取代的苯基；每个R1独立地选自H、OH、卤素、CN、C1‑4烷基、O(C1‑4烷基)、NH(C1‑4烷基)和N(C1‑4烷基)2；n是选自1
‑
5的整数；R2和R3相同或不同，并且选自H和C1‑4烷基；和
R4选自H、C1‑4烷基、C3‑6环烷基、C1‑4烷基OH、CH2C(O)NHC1‑2烷基、CH2C(O)N(C1‑2烷基)2、CH2(SO)2C1‑2烷基、4
‑
(λ3‑
甲基)四氢
‑
2H
‑
吡喃、4
‑
(λ3‑

【专利技术属性】
技术研发人员：张顿，彭继荣，迈克尔，
申请(专利权)人：贝达医药公司，
类型：发明
国别省市：