作为用于治疗脑癌之治疗剂的2-苯胺基嘧啶衍生物制造技术

公开了使用取代的2‑苯胺基嘧啶衍生物、及其药学可接受的盐、溶剂化物或组合物治疗脑癌、尤其是EGFR介导的转移性脑癌的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为用于治疗脑癌之治疗剂的2-苯胺基嘧啶衍生物与相关专利申请的交叉引用本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2016年5月11日递交的美国临时专利申请号为62/334,830的优先权，该临时专利申请的公开内容通过引用并入本文。
本专利技术涉及用2-苯胺基嘧啶衍生物及其药学上可接受的盐和组合物治疗EGFR介导的转移性脑癌的方法。
技术介绍
表皮生长因子受体(EGFR、Her1、ErbB1)是4种结构上相关的细胞表面受体ErbB家族的主要成员,其他成员是Her2(Neu、ErbB2)、Her3(ErbB3)和Her4(ErbB4)。EGFR通过它的固有催化酪氨酸蛋白激酶活性发挥其主要的细胞功能。该受体通过与生长因子配体、如表皮生长因子(EGF)和转化生长因子-α(TGF-α)的结合而被激活，无催化活性的EGFR单体变换成催化活性的均聚物和异二聚体。这些催化活性二聚体然后启动胞内酪氨酸激酶活性，这导致特定的EGFR酪氨酸残基的自磷酸化并引出信号蛋白的下游激活。随后，信号蛋白启动多个信号转导级联(MAPK、Akt和JNK)、最终调节细胞生长、增殖、运动和存活的基本生物过程。EGFR在许多类型的癌细胞表面上被发现有异常高水平，并且EGFR水平升高已经与晚期疾病、癌症扩散和临床预后差相关联。EGFR中的突变可导致受体的过度表达，永久激活或持续亢进，从而导致细胞生长失控，也就是癌症。因此，EGFR突变在几种类型的恶性肿瘤，包括转移性肺、头和颈、结肠直肠癌和胰腺癌已被确定。在脑癌中，突变主要发生在外显子(exons)18-21中，这些外显子编码所述激酶结构域之结合三磷酸腺苷(ATP)的口袋。临床上最相关的药物敏感的EGFR突变是外显子19中的缺失和外显子21中的点突变，前者消除了一个常见的氨基酸基序(LREA)，而后者导致在位置858(L858R)的精氨酸由亮氨酸取代。总之，这两个活化突变占脑癌中观察到的EGFR突变的近85％。两种突变有永久的酪氨酸激酶活性，因此它们是致癌的。在至少50％对当前疗法初始应答的患者中，疾病的进展与二次突变--EGFR的外显子20中的T790M(也称为守门员突变)的发展有关。约30-50％的非小细胞肺癌患者发展出脑转移(BM)(Baik,C.S.；J.Thorac.Oncol.2015,10,1268)，但目前对他们的治疗尚无有效的疗法。
技术实现思路
在一个方面中，本专利技术提供治疗个体中脑癌的方法，其包括向所述个体给药治疗有效量的式(I)化合物、或其药学可接受的盐、溶剂化物或前药：其中：R1选自氢、卤素、甲基、三氟甲基和氰基；R2、R3和R4相同或不同并独立地选自氢、卤素和三氟甲基；R5选自低级烷基、任选被取代的3-6元杂环基、R7R8N-(低级烷基)、以及R7R8N-(环烷基烷基)，其中R7和R8相同或不同并独立地选自氢和低级烷基；R6选自低级烷氧基和低级烷基；Q是C-R10或N；R9是C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；以及R10是H或CH3。在优选的实施方案中，式(I)化合物是化合物1。在另一个优选的实施方案中，所述脑癌是转移性脑癌，并且更优选是由EGFR介导的非小细胞肺癌发展的转移性脑癌。化合物1在小鼠中的效力是通过观察来自荧光素酶标记的NCI-H1975人细胞系的植入肿瘤的肿瘤退化来确定的。效力是基于与传统的生存终点结合的生物发光成像(BLI)数据。与用载体治疗的动物相比，在用化合物1治疗的动物中观察到生存期增加超过100％。本专利技术的其他方面或者益处将反映在以下附图、具体实施方案描述以及权利要求书中。附图说明图1显示了用1·Ms治疗与载体对照之间的脑肿瘤BLI信号组的对比。图2显示了组间百分存活率，对比了1·Ms治疗和载体对照。具体实施方案在一个方面中，本专利技术提供治疗个体中脑癌的方法，其包括向所述个体给药治疗有效量的式(I)化合物、或其药学可接受的盐、溶剂化物、前药、或组合物：其中：R1选自氢、卤素、甲基、三氟甲基和氰基；R2、R3和R4相同或不同并独立地选自氢、卤素和三氟甲基；R5选自低级烷基、任选被取代的3-6元杂环基、R7R8N-(低级烷基)和R7R8N-(环烷基烷基)，其中R7和R8相同或不同并独立地选自氢和低级烷基；R6选自于低级烷氧基和低级烷基；以及Q是C-R10或N；R9是C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；以及R10是H或CH3。在本方面的一个实施方案中，在式(I)化合物中，Q是C-R10。在本方面的另一个实施方案中，在式(I)化合物中，R5选自C1-C6烷基、取代或未取代的氮杂环丁烷基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基、R7R8N-(CH2)n-(n＝1-5)、R7R8N-(C3-C6环烷基)-(CH2)m-(m＝1-3)，其中R7和R8相同或不同并独立地选自氢和低级烷基。在本方面的另一个实施方案中，在式(I)化合物中，R5选自甲基、R7R8N-(CH2)n-(n＝2或3),1-(二甲基氨基)-环丙基甲基、3-(二甲基氨基)环丁基、1-甲基氮杂环丁烷-3-基、(R)-1-甲基吡咯烷-3-基、(S)-1-甲基吡咯烷-3-基、以及1-甲基哌啶-4-基。在本方面的另一个实施方案中，在式(I)化合物中，R5是2-二甲基氨基-乙基[(CH3)2NCH2CH2-]。在本方面的另一个实施方案中，在式(I)化合物中，R1是氢或卤素或甲基。在本方面的另一个实施方案中，在式(I)化合物中，R1是氢。在本方面的另一个实施方案中，在式(I)化合物中，R2是氢或卤素。在本方面的另一个实施方案中，在式(I)化合物中，R4是氢。在本方面的另一个实施方案中，在式(I)化合物中：R2是氢、F或Cl；R3是氢、F、Cl或-CF3；以及R4是氢。在本方面的另一个实施方案中，在式(I)化合物中，R1、R2、R3和R4都是氢。在本方面的另一个实施方案中，式(I)化合物进一步的特征在于式(II)的结构：其中：Q是C-R10或N；R9是CH3或CH2CH2F；以及R10是H或CH3。在本方面的另一个实施方案中，在式(II)化合物中，Q是C-R10。在本方面的另一个实施方案中，在式(II)化合物中，R9是CH3。在本方面的另一个实施方案中，在式(II)化合物中，Q是CH。在本专利技术的优选实施方案中，式(I)化合物进一步的特征在于以下式的结构：在本方面另一个优选的实施方案中，式(I)化合物是化合物1之药学可接受的盐。在另一个优选的实施方案中，式(I)化合物是化合物1的甲磺酸盐，即1·Ms.在本方面的另一个实施方案中，式(I)化合物进一步的特征在于以下式的结构：在本方面的另一个实施方案中，在式(II)化合物中，R9是CH2CH2F。在本方面的另一个实施方案中，式(I)化合物进一步的特征在于以下式的结构：在本方面的另一个实施方案中，式(I)化合物选自以下组中：在本方面的另一个实施方案中，式(I)化合物选自以下组中：在本方面的另一个实施方案中，所述方法进一步包括向所述个体给药第二治疗剂。在本方面的另一个实施方案中，所述第二治疗剂是不同的EGFR调节剂。在本方面的另一个实施方案中，所述第二治疗剂是化疗药物。在本方面的另一个实施方案中，所述脑癌是转移性脑癌。在本方面的优选实施方案中，所述脑癌是由E本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.治疗个体中脑癌的方法，包括向所述个体给药治疗有效量的式(I)化合物、或其药学可接受的盐、溶剂化物、前药、或组合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.05.11 US 62/334,8301.治疗个体中脑癌的方法，包括向所述个体给药治疗有效量的式(I)化合物、或其药学可接受的盐、溶剂化物、前药、或组合物：其中：R1选自于氢、卤素、甲基、三氟甲基和氰基；R2、R3和R4相同或不同并独立地选自氢、卤素和三氟甲基；R5选自低级烷基、任选被取代的3-6元杂环基、R7R8N-(低级烷基)、和R7R8N-(环烷基烷基)，其中R7和R8相同或不同并独立地选自氢和低级烷基；R6选自于低级烷氧基和低级烷基；以及Q是C-R10或N；R9是C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；以及R10是H或CH3。2.权利要求1的方法，其中Q是C-R10。3.权利要求1或2的方法，其中：R5选自C1-C6烷基、取代或未取代的氮杂环丁烷基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基、R7R8N-(CH2)n-(n＝1-5)、R7R8N-(C3-C6环烷基)-(CH2)m-(m＝1-3)，其中R7和R8相同或不同并独立地选自氢和低级烷基。4.权利要求3的方法，其中：R5选自甲基、R7R8N-(CH2)n-(n＝2或3)、1-(二甲基氨基)-环丙基甲基、3-(二甲基氨基)环丁基、1-甲基氮杂环丁烷-3-基、(R)-1-甲基吡咯烷-3-基、(S)-1-甲基吡咯烷-3-基、和1-甲基哌啶-4-基。5.权利要求3的方法，其中R5是2-二甲基氨基-乙基[(CH3)2NCH2CH2-]。6.权利要求1-5之一的方法，其中R1是氢或卤素或甲基。7.权利要求6的方法，其中R1是氢。8.权利要求1-7之一的方法，其中R2是氢或卤素。9.权利要求1-8之一的方法，其中R4是氢。10.权利要求1-7之一的方法，其中：R2是氢、F或Cl；R3是氢、F、Cl或-CF3；以及R4是氢。11.权利要求1-10之一的方法，其中R1、R2、R3和R4都是氢。12.权利要求1的方法，其中所述式(I)化合物进一步的特征在于式II的结构：其中：Q是C-R10或N；R9是CH3或CH2CH2F；以及R10是H或CH3。13.权利要求12的方法，其中Q是C-R10。14.权利要求12或13的方法，其中R9是CH3。15.权利要求12-14之一的方法，其中Q是CH。16.权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·N·格雷科，M·J·科斯坦佐，M·A·格林，J·彭，V·L·怀尔德，D·张，
申请(专利权)人：贝达医药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US