尼洛替尼的药物组合物制造技术

一种治疗白血病的方法，包括向需要其的患者口服给予100mg至600mg的减少的日剂量的尼洛替尼，其中尼洛替尼以具有包含尼洛替尼丁烷二磺酸盐(2：1)或尼洛替尼丁烷二磺酸盐(1：1)的组合物的剂型给予。

Pharmaceutical Composition of Nilotinib

A method for treating leukemia includes oral administration of a reduced daily dose of nilotinib of 100 mg to 600 mg to patients in need, in which nilotinib is given in a dosage form containing a combination of nilotinibutane disulfonate (2:1) or nilotinibutane disulfonate (1:1).

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】尼洛替尼的药物组合物专利
本专利技术涉及通过向需要其的患者口服给予减少日剂量的尼洛替尼(尼罗替尼，nilotinib)来治疗白血病的方法，其中尼洛替尼以具有包含尼洛替尼丁烷二磺酸盐的组合物的剂型给予。专利技术背景尼洛替尼，4-甲基-N-[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酰胺，具有下式它在美国和欧洲以的名称销售。可作为含有相当于150mg和200mg尼洛替尼的盐酸尼洛替尼的硬胶囊获得，用于治疗患有处于慢性期的新诊断的费城染色体阳性慢性髓细胞性白血病(Philadelphiachromosomepositivechronicmyeloidleukemia，Ph+CML)的成年患者。还适用于治疗对包括伊马替尼(imatinib)的既往治疗(priortherapy)抵抗或不耐受的成年患者中的慢性期和加速期费城染色体阳性慢性骨髓性白血病(Philadelphiachromosomepositivechronicmyelogenousleukemia，Ph+CML)。尼洛替尼，特别是其盐酸盐具有差的水溶性，并且被道难以配制和递送。以300mg每天两次(600mg日剂量)开具处方用于治疗新诊断的费城染色体阳性慢性髓细胞性白血病，以及以400mg每天两次(800mg每天两次)开具处方用于治疗抵抗或不耐受的费城染色体阳性慢性骨髓性白血病。此外，当用餐给予时，生物利用度增加。(Castagnettietal；HematologyMeetingReports,2008；2(5)；22-26)。与禁食状态相比，据报道，当高脂肪餐后30分钟给予剂量时，全身暴露量(AUC)增加82％。的包装插页显示，患者被指示每天服用两次胶囊，间隔时间为12小时。此外，胶囊需要必需在空腹时给予。在服用该剂量之前至少3小时和在服用该剂量后至少1小时不应食用食物。US20150273070公开了一种包含无定形形式的尼洛替尼有机酸盐的剂型。该专利申请描述了组合物中具有盐酸尼洛替尼以及有机酸如柠檬酸、乙酸、琥珀酸的组合物。包含无定形形式的尼洛替尼有机酸盐的剂型增加了狗中的生物利用度，并且发现有机酸的使用抑制了食物对生物利用度的影响。商业上可获得的尼洛替尼制剂引起不良反应的风险，特别是因为它们需要在空腹时给予，然而，如果患者在用餐时或用餐后(特别是高脂肪餐)摄入尼洛替尼片剂，则吸收的速度和程度(血浆分布曲线下面积和Cmax)分别增加82％和112％(Castagnettietal；HematologyMeetingReports,2008；2(5)；22-26)。本专利技术人已经发现了一种降低这种风险的方法。本专利技术人已经发现一种新型剂型，该新型剂型具有使用尼洛替尼丁烷二磺酸盐并且提供尼洛替尼的改善的口服生物利用度的组合物，同时还确保降低了食物对口服生物利用度的影响。因此，提供一种治疗白血病的方法，包括向需要其的患者口服给予减少的日剂量的尼洛替尼，其中尼洛替尼以具有包含尼洛替尼丁烷二磺酸盐(2：1)或(1：1)的组合物的剂型给予。专利技术概要本专利技术提供一种治疗白血病的方法，包括向需要其的患者口服给予日剂量范围为100mg至600mg的尼洛替尼，其中尼洛替尼以具有包含尼洛替尼丁烷二磺酸盐(2：1)或尼洛替尼丁烷二磺酸盐(1：1)的组合物的剂型给予。本专利技术还提供一种剂型，其具有包含尼洛替尼丁烷二磺酸盐(2：1)或尼洛替尼丁烷二磺酸盐(1：1)的组合物，其中剂型的每个单位含有50至200mg的尼洛替尼。附图简述图1显示尼洛替尼丁烷二磺酸的2：1盐的晶形II的XRD图，其具有粉末X射线衍射图，具有在5.9、8.1、26.3和26.9±0.2度2θ的粉末X射线衍射峰。图2是Malvern粒度分析仪的直方图，其中描绘了尼洛替尼丁烷磺酸盐的粒度分布(2：1)；D10＝0.715μms，D50＝1.434μms和D90＝2.9μms。图3：含有125mg尼洛替尼碱的本专利技术的两种剂型的体外溶出曲线，一种含有泊洛沙姆作为表面稳定剂，以及另一种含有泊洛沙姆和低粘度羟丙基甲基纤维素作为表面稳定剂。体外溶出在500ml的0.01N盐酸、I型USP装置中以75rpm进行，然后加入100mL的具有1mM牛磺胆酸钠的pH4.5乙酸盐缓冲液。图4：在禁食条件下口服给予本专利技术剂型后，在125mg剂量尼洛替尼(即尼洛替尼丁烷二磺酸盐(2：1))和参照——含有200mg尼洛替尼的(即盐酸尼洛替尼)下的比较平均血浆尼洛替尼浓度对时间曲线。专利技术描述本专利技术提供一种治疗白血病的方法，包括向需要其的患者口服给予日剂量范围为100mg至600mg的尼洛替尼，其中尼洛替尼以具有包含尼洛替尼1,4丁烷二磺酸盐(2：1)或尼洛替尼丁烷二磺酸盐(1：1)的组合物的剂型给予。在本专利技术的一个优选实施方式中，尼洛替尼的日剂量范围为200mg至500mg。在根据本专利技术的剂型的组合物中使用的尼洛替尼丁烷二磺酸盐选自尼洛替尼1.4丁烷二磺酸盐(2：1)、尼洛替尼丁烷二磺酸盐(1：1)或其水合物、无水物，其中，1：1或2：1是指尼洛替尼与丁烷磺酸的摩尔比。在优选实施方式中，尼洛替尼为其丁烷二磺酸盐(2：1)的形式。特别地，在一个实施方式中，本专利技术提供治疗白血病的方法，包括向需要其的患者口服给予日剂量范围为100mg至600mg的尼洛替尼，其中尼洛替尼以具有包含尼洛替尼1,4丁烷二磺酸盐(2：1)或尼洛替尼丁烷二磺酸盐(1：1)的组合物的剂型给予，其中白血病是新诊断的费城染色体阳性慢性髓细胞性白血病。在其中白血病是新诊断的费城染色体阳性慢性髓细胞性白血病的一个实施方式中，尼洛替尼的日剂量范围为200至400mg，其中一天两次口服给予两个单位剂型，每个单位剂型包含50至100mg尼洛替尼。特别地，当初始日剂量为200mg，其中一天两次口服给予两个单位剂型时，每个单位剂型包含50mg尼洛替尼。可选地，当初始日剂量为200mg，其中一天两次口服给予单个单位剂型时，每个单位包含100mg尼洛替尼。优选地，当尼洛替尼的日剂量为300mg时，一天两次口服给予两个单位剂型，每个单位剂型包含75mg尼洛替尼。在其中白血病是新诊断的费城染色体阳性慢性髓细胞性白血病的另一个实施方式中，尼洛替尼的日剂量范围为200至400mg，其中一天两次口服给予包含100mg至200mg尼洛替尼的单个单位剂型。优选地，尼洛替尼的日剂量为300mg，其中一天两次口服给予包含150mg尼洛替尼的单个单位剂型。另一方面，本专利技术提供一种剂型，其具有包含尼洛替尼丁烷二磺酸盐(2：1)或尼洛替尼丁烷二磺酸盐(1：1)的组合物，其中剂型的每个单位含有50至200mg尼洛替尼。特别地，在具体实施方式中，提供包含50至100mg尼洛替尼的单位剂型，并且每天两次给予两个单位，用于治疗新诊断的费城染色体阳性慢性髓细胞性白血病。每个单位剂型可包含75mg尼洛替尼，并且每天两次给予两个单位，用于治疗新诊断的费城染色体阳性慢性髓细胞性白血病。每个单位剂型还可以包含100至200mg尼洛替尼，并且每天两次给予单个单位，用于治疗新诊断的费城染色体阳性慢性髓细胞性白血病。例如，在一个具体实施方式中，每个单位剂型包含本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.治疗白血病的方法，其包括向需要其的患者口服给予日剂量范围为100mg至600mg的尼洛替尼，其中所述尼洛替尼以具有包含尼洛替尼丁烷二磺酸盐(2：1)或尼洛替尼丁烷二磺酸盐(1：1)的组合物的剂型给予。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.03.17 IN 2016210094371.治疗白血病的方法，其包括向需要其的患者口服给予日剂量范围为100mg至600mg的尼洛替尼，其中所述尼洛替尼以具有包含尼洛替尼丁烷二磺酸盐(2：1)或尼洛替尼丁烷二磺酸盐(1：1)的组合物的剂型给予。2.如权利要求1中所要求保护的方法，其中尼洛替尼的所述日剂量范围为200mg至500mg。3.如权利要求1中所要求保护的方法，其中所述白血病是新诊断的费城染色体阳性慢性髓细胞性白血病。4.如权利要求3中所要求保护的方法，其中所述日剂量范围为200至400mg，并且所述方法包括每天两次口服给予两个单位剂型，其中每个单位剂型包含50至100mg尼洛替尼。5.如权利要求3中所要求保护的方法，其中所述日剂量范围为200至400mg，并且所述方法包括每天两次口服给予单个单位剂型，其中每个单位剂型包含100至200mg尼洛替尼。6.如权利要求4中所述的方法，其中所述日剂量为300mg，并且所述方法包括每天两次口服给予两个单位剂型，其中每个单位剂型包含75mg尼洛替尼。7.如权利要求4中所述的方法，其中所述日剂量为300mg，并且所述方法包括每天两次口服给予单个单位剂型，其中每个单位剂型包含150mg尼洛替尼。8.如权利要求1中所要求保护的方法，其中所述白血病是抵抗或不耐受的费城染色体阳性慢性骨髓性白血病。9.如权利要求8中所要求保护的方法，其中所述日剂量范围为300至500mg，并且所述方法包括每天两次口服给予两个单位剂型，其中每个单位剂型包含75至125mg尼洛替尼。10.如权利要求8中所要求保护的方法，其中所述日剂量范围为300至500mg，并且所述方法包括每天两次口服给予单个单位剂型，其中每个单位剂型包含15...

【专利技术属性】
技术研发人员：H·贾哈吉达，B·贾达夫，A·库尔卡尼，S·库尔卡尼，R·森纳缇，
申请(专利权)人：太阳制药工业公司，
类型：发明
国别省市：印度,IN