尼洛替尼中间体的制备方法技术

本发明专利技术揭示了一种尼洛替尼甲间体3-(4-甲基-1H-1-咪唑基)-5-三氟甲基苯胺(I)的制备方法，其包括如下步骤：以三氟甲苯为起始原料，依次通过硝化、溴代、缩合和还原制得尼洛替尼中间体(I)。与现有技术相比，该制备方法收率较高、原料易得、工艺简洁和副反应少，适应工业化生产，促进该原料药的经济技术的发展。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备
，特别涉及一种。
技术介绍
尼洛替尼(Nilotinib，化学名为4-甲基-3-[4_(3-吡啶基)-2_嘧啶基]氨基-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺)是由瑞士诺华(Novartis)公司开发的高选择性口服酪氨酸激酶抑制剂。其单盐酸盐一水合物于2007年10月或美国食品药品管理局(FDA)批准上市，商品名为Tasigna(达希纳)。临床上用于治疗甲磺酸伊马替尼无效的慢性粒细胞白血病。该药可通过靶向作用选择性抑制酪氨酸酶及其编码基因突变引起的费城染色体阳性慢性粒细胞白血病，患者耐受性好，选择性强，疗效显著。尼洛替尼的制备方法已有较多的报道，其中大多涉及两个重要的中间体，即3-(4-甲基-1H-1-咪唑基)-5-三氟甲基苯胺⑴和4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸(II)。

【技术保护点】
一种尼洛替尼中间体(3‑(4‑甲基‑1H‑1‑咪唑基)‑5‑三氟甲基苯胺)(I)的制备方法，其特征在于所述制备方法包括如下步骤：以三氟甲苯为起始原料，通过硝化反应制得间硝基三氟甲苯，间硝基三氟甲苯经溴代反应得到3‑溴‑5‑硝基‑三氟甲苯，3‑溴‑5‑硝基‑三氟甲苯与4‑甲基‑1H‑咪唑在催化剂、助催化剂和混合缚酸剂作用下，进行缩合反应制得3‑(4‑甲基‑1H‑1‑咪唑基)‑5‑硝基‑三氟甲苯，3‑(4‑甲基‑1H‑1‑咪唑基)‑5‑硝基‑三氟甲苯通过还原反应制得尼洛替尼中间体(I)。FDA0000453838530000011.jpg

【技术特征摘要】
1.一种尼洛替尼中间体(3-(4-甲基-1H-1-咪唑基)-5-三氟甲基苯胺)(1)的制备方法， 2.根据权利要求1所述尼洛替尼中间体的制备方法，其特征在于:缩合反应的催化剂为碘化亚铜、碘化亚锌、氯化亚锡、氯化钮或碘化银。3.根据权利要求1所述尼洛替尼中间体的制备方法，其特征在于:缩合反应的助催化剂为8-羟基喹啉、2，6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、1，5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯、1，8_ 二氮杂双环[5.4.0]-jI^一 _7_烯或1，4_ 二氮杂二环[2.2.2]辛烷。4.根据权利要求1所述尼洛替尼中间体的制备方法，其特征在于:缩合反应的混合缚酸剂为氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、...

【专利技术属性】
技术研发人员：许学农，任新年，苏健，王喆，包志坚，苏爱荣，
申请(专利权)人：苏州立新制药有限公司， 许学农，
类型：发明
国别省市：江苏;32