【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于有机合成设计和分析，特别涉及一种硫酸氢氯吡格雷原料药有关物质的制备和检测方法。
技术介绍
1、硫酸氢氯吡格雷(clopidogrel hydrogensulfate)是由法国赛诺菲(sanofi)公司于1986年开发成功的新一代血小板聚集抑制剂，可用于预防动脉粥样硬化和治疗急性心肌梗死，商品名为“波利维”。该产品于1998年3月率先在美国上市，随后进入欧洲、北美、澳洲、新加坡等多国市场，并于2001年8月在中国上市。它属于噻吩并吡啶类药物，是一种新型的二磷酸腺苷受体拮抗剂，因为具有良好的安全性和快速抑制血小板的优点，从而取代了噻氯匹定成为最广泛应用的抗血小板药物之一。
2、硫酸氢氯吡格雷的制备方法有很多种，其中以dl-邻氯苯甘氨酸为起始原料的合成路线包括酯化、拆分、缩合、环合和成盐等反应步骤。
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4、为了提高药品生产的质量，美国药典(usp)及欧洲药典(ep)等针对硫酸氢氯吡格雷原料药的工艺过程，提出并重点研究的有关物质包括以下四种物质a、b、c和d：
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6、除了上述四种已经研究的有关物质外，本申请人在原料药硫酸氢氯吡格雷工艺研究过程中，根据上述合成路线的分析发现，起始原料dl-邻氯苯甘氨酸在第一步酯化反应制得中间体dl-邻氯苯甘氨酸甲酯的过程中，可能发生分子间的酰胺化副反应，得到如式i所示的一种新的有关物质2-(2-氨基-2-(2-氯苯基)乙酰胺基)-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯。
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8、为了进一步说明式i化合物产生机理
9、文献“chemistryselect(2018),3(1),100-104”报道了一种式i化合物的制备方法：以dl-邻氯苯甘氨酸为原料，先通过氨基的boc保护，制得氨基boc保护的dl-邻氯苯甘氨酸；所得氨基boc保护的dl-邻氯苯甘氨酸与dl-邻氯苯甘氨酸甲酯发生缩合反应，制得带boc保护的缩合物；该缩合物再经过脱保护反应制得目标产物式i化合物。3步反应用到多种催化剂和非常用试剂，总收率只有34％。
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11、由此看出，设计和开发原料易得、简易快捷和收率更高的式i化合物的制备方法，对于高效快捷制备该有关物质的对照品具有重要的现实意义。同时，开发一种切实可行的超高效液相色谱分析方法，对于该有关物质的定量和定性检测以及原料药硫酸氢氯吡格雷的质量研究和控制同样具有十分重要的现实意义。
技术实现思路
1、本专利技术的目的首先在于提供一条原料易得、工艺简洁且收率更高的如式i所示的2-(2-氨基-2-(2-氯苯基)乙酰胺基)-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯的制备方法。
2、为实现上述专利技术目的，本专利技术采用了如下主要技术方案：一种如式i所示的硫酸氢氯吡格雷原料药有关物质2-(2-氨基-2-(2-氯苯基)乙酰胺基)-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯的制备方法，
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4、其制备步骤包括：dl-邻氯苯甘氨酸甲酯在碱促进剂的作用下发生分子间缩合反应制得2-(2-氨基-2-(2-氯苯基)乙酰胺基)-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯(i)。
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6、此外，本专利技术还提出如下附属技术方案：
7、所述缩合反应中的碱促进剂为氢化钠、氢化钙、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠或叔丁醇钾。优选碳酸铯或叔丁醇钾。
8、所述缩合反应中的原料dl-邻氯苯甘氨酸甲酯和碱促进剂的投料摩尔比为1:0.5～1.5，优选1:0.9～1.1，更优选1:1。
9、所述缩合反应的温度为25～75℃，优选45～55℃。
10、所述缩合反应的溶剂甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环或n,n-二甲基甲酰胺。优选四氢呋喃或二氧六环。
11、本专利技术还在于提供一种利用超高效液相色谱(uplc)检测如式i所示的有关物质的检测方法，该检测方法能有效地检测出式i化合物。
12、为了实现上述目的，本专利技术还提供如下技术方案：一种通过超高效液相色谱检测如式i所示化合物的方法，其特征在于所述检测方法包括如下步骤：
13、(1)选择并确定仪器型号为waters h-class、色谱柱为beh c18 1.7μm 2.1×100mm、进样量为1μl、流速为0.2～0.5ml/min、柱温为30～50℃和波长为210～230nm；
14、(2)配制流动相a为0.05～0.15％磷酸溶液；流动相b为甲醇；确定流动相的梯度时间程序为100％～0％/0～15min；
15、(3)测定并记录色谱图。
16、进一步的，色谱柱的柱温为40℃，波长为220nm，流速为0.35ml/min。
17、进一步的，流动相a为0.1％的磷酸溶液。
18、进一步的，流动相的梯度时间程序为90％～10％/0～9min。
19、相比于现有技术，本专利技术所涉及的硫酸氢氯吡格雷有关物质2-(2-氨基-2-(2-氯苯基)乙酰胺基)-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯的制备方法，具有原料易得，工艺步骤简洁和收率更高等优点；同时所涉及的超高效液相色谱检测方法，能够高效精确地检测出该有关物质。本专利技术所揭示硫酸氢氯吡格雷有关物质对照品的制备以及检测方法，对于该原料药生产的质量控制和提高具有重要的现实意义。
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1.一种如式I所示的硫酸氢氯吡格雷有关物质2-(2-氨基-2-(2-氯苯基)乙酰胺基)-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯的制备方法，
2.根据权利要求1所述式I化合物的制备方法，其特征在于：所述缩合反应中的碱促进剂为氢化钠、氢化钙、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠或叔丁醇钾。
3.根据权利要求1所述式I化合物的制备方法，其特征在于：所述缩合反应中的原料DL-邻氯苯甘氨酸甲酯和碱促进剂的投料摩尔比为1:0.5～1.5。
4.根据权利要求1所述式I化合物的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的温度为25～75℃。
5.根据权利要求1所述式I化合物的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺。
6.根据权利要求1所述式I化合物的检测方法，其特征在于：所述检测方法包括如下步骤：
7.根据权利要求6所述式I化合物的检测方法，其特征在于：所述色谱柱的柱温优选为40℃，波长优选为220nm，流速优选为0.35mL/min。
8.根据权利要求6所述式I化
...【技术特征摘要】
1.一种如式i所示的硫酸氢氯吡格雷有关物质2-(2-氨基-2-(2-氯苯基)乙酰胺基)-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯的制备方法，
2.根据权利要求1所述式i化合物的制备方法，其特征在于：所述缩合反应中的碱促进剂为氢化钠、氢化钙、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠或叔丁醇钾。
3.根据权利要求1所述式i化合物的制备方法，其特征在于：所述缩合反应中的原料dl-邻氯苯甘氨酸甲酯和碱促进剂的投料摩尔比为1:0.5～1.5。
4.根据权利要求1所述式i化合物的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的温度为25～75℃。
<...【专利技术属性】
技术研发人员：许学农，包志坚，苏健，刘娟娟，冷秀云，范红，
申请(专利权)人：苏州立新制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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