一种新冠病毒主蛋白酶抑制剂的制备方法技术

本发明专利技术揭示了一种新冠病毒主蛋白酶抑制剂S

【技术实现步骤摘要】
一种新冠病毒主蛋白酶抑制剂的制备方法


[0001]本专利技术属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备
，特别涉及一种一种新冠病毒主蛋白酶抑制剂S
‑
217622的制备方法。

技术介绍

[0002]S
‑
217622是由日本盐野义公司开发的一种治疗新冠口服药物，具有高效抑制新冠病毒主蛋白酶3CLpro并发挥抗病毒的作用。临床前试验表明，S
‑
217622在体外对3CLpro活性作用较强，IC
50
值为0.013μM，EC
50
值为0.37μM。动物试验表明，S
‑
217622在大鼠、猴子及狗中口服给药具有高吸收率和低清除率，其在猴子和狗中的半衰期分别约为10和30小时。同时，体外试验还证实S
‑
217622对多种新冠病毒变异株均具有较强的抗病毒活性，针对奥密克戎变异株的EC
50
值约为0.29μM，未发生明显减低。目前，该药已经完成IIb期临床试验，基于其临床试验结果，盐野义公司已经向日本厚生劳动省申请生产及上市许可。
[0003]S
‑
217622(I)的化学名为：(6E)
‑6‑
[(6
‑
氯
‑2‑
甲基
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
基)亚氨基]二氢
‑3‑
[(1
‑
甲基
ꢀ‑
1H
>‑
1,2,4
‑
三唑
‑3‑
基)甲基]‑1‑
[(2,4,5
‑
三氟苯基)甲基]‑
1,3,5
‑
三嗪
‑
2,4(1H,3H)
‑
二酮，其结构式如下：
[0004][0005]分析S
‑
217622的分子结构组成可以发现，该化合物是由“三嗪”母核和“吲唑基”、“三唑基”以及“三氟苄基”三个“侧链”所构成。
[0006][0007]基于上述分析，借鉴“逆向合成法”思路，盐野义公司的研究文献“Discovery of S
‑
217622, a Non
‑
Covalent Oral SARS
‑
CoV
‑
2 3CL Protease Inhibitor Clinical Candidate for Treating COVID
‑
19”(bioRxiv，Posted January 26,2022)公开了一种S
‑
217622的合成路线：
[0008][0009]首先，通过“三嗪母核”3
‑
(1,1
‑
二甲基乙基)
‑6‑
(乙巯基)
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑
2,4(1H,3H)
‑
二酮与“氟代苄基侧链”2,4,5
‑
三氟苄基溴在缚酸剂存在下发生取代得到中间体1；其次，中间体1在强酸条件下脱保护得到中间体2；接着中间体2与“三唑基侧链”3
‑
(氯甲基)
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
1,2,4
‑ꢀ
三唑在缚酸剂存在下再次发生取代反应得到中间体3；最后，中间体3与“吲唑基侧链”6
‑ꢀ
氯
‑2‑
甲基
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
胺在强碱条件下发生缩合反应从而制得目标产物S
‑
217622(I)。
[0010]考察上述合成路线，为了选择性地进行两次卤代侧链与母核之间的取代反应，因而不可避免地需要采取保护及脱保护步骤，从而降低了整个反应收率，没有能够最大限度地满足“原子经济性”原则。同时，由于该反应路线两次重复使用相同机理的取代反应，势必会产生选择性下降和副反应增多的情况。
[0011]由此可以看出，为了更加高效地实现新冠药物S
‑
217622的制备，采用现代合成技术，寻找更加经济实用的反应路线，形成一条经济、环保、绿色和可替代的工艺路线，对于丰富S
‑
217622的制备技术和该原料药经济技术发展至关重要。

技术实现思路

[0012]本专利技术的目的在于采用现代合成技术的发展成果，按照绿色化学的合成理念，提供一种改进的(6E)
‑6‑
[(6
‑
氯
‑2‑
甲基
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
基)亚氨基]二氢
‑3‑
[(1
‑
甲基
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑3‑
基)甲基]‑1‑
[(2,4,5
‑
三氟苯基)甲基]‑
1,3,5
‑
三嗪
‑
2,4(1H,3H)
‑
二酮(S
‑
217622，I)的制备方法。该制备方法简便、经济和环保，有利于该药品的工业化生产，并能促进该原料药的经济技术的发展。
[0013]为了实现上述目的，本专利技术所提供的主要技术方案如下：一种S
‑
217622(I)的制备方法，
[0014][0015]该方法包括如下步骤：6
‑
氯
‑2‑
甲基
‑5‑
异硫氰基
‑
2H
‑
吲唑(II)与2,4,5
‑
三氟苯基甲基胺(III) 发生缩合反应生成N
‑
[(6
‑
氯
‑2‑
甲基)
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
基]‑
N
’‑
[1
‑
(2,4,5
‑
三氟苯基)甲基]硫脲(IV)，所述 N
‑
[(6
‑
氯
‑2‑
甲基)
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
基]‑
N
’‑
[1
‑
(2,4,5
‑
三氟苯基)甲基]硫脲(IV)与氨在2
‑
碘酰苯甲酸作用下发生氨化反应得到N
‑
[(6
‑
氯
‑2‑
甲基)
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
基]‑
N
’‑
[1
‑
(2,4,5...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种新冠病毒主蛋白酶抑制剂S
‑
217622(其化学名为(6E)
‑6‑
[(6
‑
氯
‑2‑
甲基
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
基)亚氨基]二氢
‑3‑
[(1
‑
甲基
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑3‑
基)甲基]
‑1‑
[(2,4,5
‑
三氟苯基)甲基]
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑
2,4(1H,3H)
‑
二酮)的制备方法：其特征在于其制备方法包括如下步骤：6
‑
氯
‑2‑
甲基
‑5‑
异硫氰基
‑
2H
‑
吲唑与2,4,5
‑
三氟苯基甲基胺发生缩合反应生成N
‑
[(6
‑
氯
‑2‑
甲基)
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
基]
‑
N
’‑
[1
‑
(2,4,5
‑
三氟苯基)甲基]硫脲，所述N
‑
[(6
‑
氯
‑2‑
甲基)
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
基]
‑
N
’‑
[1
‑
(2,4,5
‑
三氟苯基)甲基]硫脲与氨在2
‑
碘酰苯甲酸作用下发生氨化反应得到N
‑
[(6
‑
氯
‑2‑
甲基)
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
基]
‑
N
’‑
[1
‑
(2,4,5
‑
三氟苯基)甲基]胍；所述N
‑
[(6
‑
氯
‑2‑
甲基)
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
基]
‑
N
’‑
[1
‑
(2,4,5
‑
三氟苯基)甲基]胍与1
‑
甲基
‑3‑
异氰酸酯甲基
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑发生酰化反应生成1
‑
[[1
‑
(2,4,5
‑
三氟苯基)甲基][(6
‑
氯
‑2‑
甲基)
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
氨基]亚甲基]
‑3‑
[(1
‑
甲基
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑3‑
基)甲基]脲，所述1
‑
[[1
‑
(2,4,5
‑
三氟苯基)甲基][(6
‑
氯
‑2‑
甲基)
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
氨基]亚甲基]
‑3‑
[(1
‑
甲基
‑
1H
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：许学农，曾得利，冷秀云，包志坚，薛佳，黄栋梁，
申请(专利权)人：苏州立新制药有限公司，
类型：发明
国别省市：