螺环茚制造技术

本公开提供由式I表示的化合物，其中R3,R

Spiro indene

【技术实现步骤摘要】
螺环茚


[0001]本专利技术提供了KRAS抑制剂、用于制备KRAS抑制剂的合成中间体及治疗其中KRAS的抑制将提供益处的病和疾病(例如，癌症)的治疗方法。

技术介绍

[0002]RAS代表一组与质膜相关并结合GDP或GTP的189个氨基酸(分子质量21kDa)的单体球状蛋白。RAS充当分子开关。当RAS含结合的GDP时，它将处于休止或关闭位置并且是“无活性的”。作为细胞暴露于某些促生长刺激物的反应，RAS将被诱导将其结合的GDP换为GTP。与GTP结合时，RAS将被“接通”并且能够与其他蛋白(其“下游靶标”)相互作用并活化所述其他蛋白。RAS蛋白自身使GTP水解回GDP从而使其自身变为关断状态的固有能力非常低。将RAS关断需要称为GTPase活化蛋白(GAP)的外源性蛋白，该蛋白与RAS相互作用并大大加速GTP向GDP的转化。RAS中影响其与GAP相互作用或将GTP转化回GDP的能力的任何突变都将导致该蛋白延长的活化和因此向细胞延长的信号传导告知其继续生长和分裂。因为这些信号导致细胞生长和分裂，故过度活跃的RAS信号传导可能最终导致癌症。RAS最值得一提的成员为HRAS、KRAS和NRAS。
[0003]在结构上，RAS蛋白含G结构域，该结构域负责RAS的酶促活性，即鸟嘌呤核苷酸结合和水解(GTPase反应)。其还含称为CAAX框的C
‑
末端延伸，该C
‑
末端延伸可被翻译后修饰并负责将蛋白靶向膜。G结构域大小为大约21
‑
25kDa并且含磷酸酯结合环(P
‑
环)。P
‑
环代表核苷酸在蛋白质中结合的囊袋(pocket)，并且这是结构域的刚性部分，其具有对于核苷酸结合和水解必需的保守氨基酸残基(甘氨酸12、苏氨酸26和赖氨酸16)。G结构域还含有开关I(残基30
‑
40)和开关II(残基60
‑
76)区域，此两者均为该蛋白质的动态部分，由于其在休止与负载状态之间切换的能力，故其常被表示为“弹簧
‑
负载”机构。关键的相互作用为由苏氨酸
‑
35和甘氨酸
‑
60与GTP的γ
‑
磷酸酯所形成的氢键，其使开关1和开关2区域分别保持在其活性构象中。在GTP的水解和磷酸酯的释放后，这两者松驰变成无活性的GDP构象。
[0004]KRAS基因中的突变是人类肿瘤发生中的常见事件。实际上，KRAS中的突变在一些最致命的癌症类型中很普遍：胰腺癌(95％)、结直肠癌(45％)和肺癌(35％)。最常见的KRAS突变发现于P
‑
环中的残基G12和G13处以及残基Q61处。
[0005]甘氨酸
‑
12向半胱氨酸(G12C)突变是KRAS基因的频繁突变。该突变在14％的肺腺癌和5％的结直肠腺癌中具有因果关系。总的来说，KRAS
‑
G12C突变牵扯到全球每年>100,000个个体的患者群体。参见例如Fell et al.,ASC Med.Chem.Lett.9:1230
‑
1234(2018)；Shin et al.,ACS Med.Chem.Lett.10:1302
‑
1308(2019)；Canon et al.,Nature 575:217
–
223(2019)。本领域中存在对用于治疗癌症和其他疾病的KRAS抑制剂的需要。

技术实现思路

[0006]在一个方面，本专利技术提供了由下式I
‑
XV,LXII或LXIII中的任何一个表示的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，例如水合物，统称为“本公开的化合物”。本公开的化合
物为KRAS抑制剂并因此可用于治疗或预防其中KRAS的抑制将提供益处的疾病或病如癌症。
[0007]在另一个方面，本公开提供了由下式XVI
‑
LXI中的任何一个表示的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，例如水合物，统称为“本公开的中间体”。本公开的中间体为可用于制备本公开的化合物的合成中间体。
[0008]在另一个方面，本公开提供了通过向有此需要的受试者例如人类患者施用治疗上有效量的本公开的化合物来治疗或预防病或疾病的方法。通过KRAS的抑制可治疗或可预防的目标疾病或病为例如癌症、慢性自身免疫性病症、炎性病、增殖性病症、败血症或病毒感染。还提供了在受试者中预防不希望有的增殖细胞(如在癌症中)的增殖的方法，其包括向有患上以不希望有的增殖细胞为特征的病的风险的受试者施用治疗上有效量的本公开的化合物。在一些实施方案中，本公开的化合物可通过诱导凋亡来减少这些不希望有的细胞的增殖。在一些实施方案中，本公开的化合物与任选的治疗剂联合施用。
[0009]在另一个方面，本公开提供了一种在受试者中抑制KRAS的方法，其包括向受试者施用治疗上有效量的本公开的化合物。
[0010]在另一个方面，本公开提供了一种药物组合物，其包含本公开的化合物和赋形剂和/或药学上可接受的载体。
[0011]在另一个方面，本公开提供了包含本公开的化合物和赋形剂和/或药学上可接受的载体的组合物用于治疗或预防其中KRAS的抑制将提供益处的疾病或病，例如癌症。
[0012]在另一个方面，本公开提供了一种组合物，其包含：(a)本公开的化合物；(b)第二治疗活性剂；和(c)任选地赋形剂和/或药学上可接受的载体。
[0013]在另一个方面，本公开提供了本公开的化合物用于目标疾病或病(例如，癌症)的治疗或预防中。
[0014]在另一个方面，本公开提供了本公开的化合物用于制造用于治疗目标疾病或病(例如，癌症)的药剂的用途。
[0015]在另一个方面，本公开提供了一种试剂盒，其包括本公开的化合物和任选地包装的组合物及包装插页，其中所述包装的组合物包含可用于目标疾病或病的治疗中的任选的治疗剂，所述包装插页含关于在疾病或病(例如，癌症)的治疗中使用的说明书。
[0016]在另一个方面，本公开提供了制备本公开的化合物和本公开的中间体的方法。
[0017]本公开的另外的实施方案和优点将在下面的描述中部分地阐述，并将从描述中得出，或可通过实践本公开而获知。本公开的实施方案和优点将借助于附随的权利要求书中特别指出的要素和组合来实现和达到。
[0018]应理解，前述
技术实现思路
和接下来的具体实施方式均仅是示例性和说明性的，而不限制所要求保护的专利技术。
具体实施方式
[0019]I.本公开的化合物
[0020]在一个实施方案中，本公开的化合物为式I的化合物：
[0021][0022]其中
[0023]Z为
[0024]X表示6
‑
至12
‑
元单环或双环杂环；
[0025]R1选自
‑
C(＝O)R
1a
,
‑
C(＝O本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I化合物：其中Z为X代表6
‑
至12
‑
元单环或双环杂环；R1选自
‑
C(＝O)R
1a
,
‑
C(＝O)
‑
CR
4a
＝CR
4b
R
4c
,
‑
C(＝O)
‑
C≡CR
5a
,
‑
S(＝O)2CR
4e
＝CR
4f
R
4g
和
‑
S(＝O)2‑
C≡CR
5b
；R
1a
选自C1‑
C4烷基、C1‑
C4卤代烷基和C3‑
C6环烷基；R
4a
、R
4b
和R
4c
独立地选自氢、卤素、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、(氨基)C1‑
C4烷基、(羟基)C1‑
C4烷基、(烷氧基)C1‑
C4烷基和(杂环)C1‑
C4烷基；R
5a
选自氢、卤素、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、(氨基)C1‑
C4烷基、(羟基)C1‑
C4烷基、(烷氧基)C1‑
C4烷基和(杂环)C1‑
C4烷基；R
4e
、R
4f
和R
4g
独立地选自氢、卤素、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、(氨基)C1‑
C4烷基、(羟基)C1‑
C4烷基、(烷氧基)C1‑
C4烷基和(杂环)C1‑
C4烷基；R
5b
选自氢、卤素、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、(氨基)C1‑
C4烷基、(羟基)C1‑
C4烷基、(烷氧基)C1‑
C4烷基和(杂环)C1‑
C4烷基；R
2a
选自氢、C1‑
C4烷基、C1‑
C4卤代烷基、(氰基)C1‑
C4烷基、(羟基)C1‑
C4烷基、(烷氧基)C1‑
C4烷基、(氨基)C1‑
C4烷基、(杂环)C1‑
C4烷基、(芳基)C1‑
C4烷基、(杂芳基)C1‑
C4烷基、C2‑
C4炔基、杂烷基、氰基、
‑
C(＝O)OR
5c
、
‑
C(＝O)NR
5d
R
5e
和
‑
NR
5f
R
5g
；R
2b
和R
2c
独立地选自氢和C1‑
C4烷基；或R
2b
和R
2c
连接至同一个碳原子并一起形成
‑
C(＝O)
‑
基团；R
5c
选自氢和C1‑
C4烷基；R
5d
和R
5e
独立地选自氢和C1‑
C4烷基；或R
5d
和R
5e
与它们所连接至的氮原子一起形成任选被取代的4
‑
至8
‑
元杂环；R
5f
和R
5g
独立地选自氢和C1‑
C4烷基；或R
5f
和R
5g
与它们所连接至的氮原子一起形成任选被取代的4
‑
至8
‑
元杂环；L选自
‑
O
‑
、
‑
S
‑
和
‑
N(R7)
‑
；或者L为键；R7选自氢和C1‑
C4烷基；R3选自氢、C1‑
C4烷基、C3‑
C6环烷基、(氨基)C1‑
C4烷基、(羟基)C1‑
C4烷基、(烷氧基)C1‑
C4烷基、(羧酰氨基)C1‑
C4烷基、(杂环)C1‑
C4烷基、(芳基)C1‑
C4烷基和(杂芳基)C1‑
C4烷基；A选自
‑
(CR
6a
R
6b
)
m
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
和
‑
N(R
7a
)
‑
；
A1选自
‑
(CR
6c
R
6d
)
n
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
和
‑
N(R
7b
)
‑
；A2选自
‑
(CR
6e
R
6f
)
o
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
和
‑
N(R
7c
)
‑
；A3选自
‑
(CR
6g
R
6h
)
p
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
和
‑
N(R
7d
)
‑
；A4选自
‑
O
‑
、
‑
S
‑
和
‑
N(R
7e
)
‑
；或者A4为键；前提条件是：(1)当A为
‑
O
‑
、
‑
S
‑
或
‑
N(R
7a
)
‑
时，A4为键，A1为
‑
(CR
6c
R
6d
)
n
‑
，n为1或2(2)当A1为
‑
O
‑
、
‑
S
‑
或
‑
N(R
7b
)
‑
时，A4为键，A为
‑
(CR
6a
R
6b
)
m
‑
，并且m为1或2；(3)当A2为
‑
O
‑
、
‑
S
‑
或
‑
N(R
7c
)
‑
时，A3为
‑
(CR
6g
R
6h
)
p
‑
，p为1或2；并且(4)当A3为
‑
O
‑
、
‑
S
‑
或
‑
N(R
7d
)
‑
时，A2为
‑
(CR
6e
R
6f
)
o
‑
并且o为1或2，R
6a
、R
6b
、R
6c
、R
6d
、R
6e
、R
6f
、R
6g
和R
6h
各自独立地选自氢和C1‑
C4烷基；m为0、1或2；n为0、1或2；o为0、1或2；p为0、1或2；前提条件是m、n、o和p的总和为2、3、4或5；R
7a
、R
7b
、R
7c
、R
7d
和R
7e
独立地选自氢和C1‑
C4烷基；E选自
‑
(CR
8a
R
8b
)
q
‑
E1选自
‑
(CR
8e
R
8f
)
r
‑
,q为0或1；r为0或1；R
8a
和R
8b
各自独立地选自氢和C1‑
C4烷基；R
8c
选自氢、卤素、C1‑
C4烷基、C1‑
C4卤烷基、C3‑
C6环烷基；R
8d
选自氢、卤素、C1‑
C4烷基、C1‑
C4卤烷基、C3‑
C6环烷基；R
8e
和R
8f
各自独立地选自氢和C1‑
C4烷基；Q选自＝C(R
10
)
‑
和＝N
‑
；R
10
选自氢、C1‑
C4烷基和C3‑
C6环烷基；表示任选被取代的稠合C3‑
C8环烷基、任选被取代的稠合杂环、任选被取代的稠合C6‑
C
10
芳基或任选被取代的稠合5
‑
至10
‑
元杂芳基；并且表示单键或双键，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。2.如权利要求1所述的式II化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。3.如权利要求1所述的式III化合物
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。4.如权利要求1所述的式IV化合物其中R
11a
、R
11b
、R
11c
和R
11d
独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、C1‑
C4烷基、C1‑
C4卤代烷基、C3‑
C6环烷基、C1‑
C4烷氧基、C1‑
C4卤代烷氧基和(羟基)C1‑
C4烷基；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。5.如权利要求4所述的式V化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。6.如权利要求4所述的式VI化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。7.如权利要求4所述的式VII化合物
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。8.如权利要求7所述的式VIII化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。9.如权利要求7所述的式IX化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。10.如权利要求1
‑
9的化合物，其中A为
‑
(CH2)m
‑
以及m为0或1，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。11.如权利要求10的化合物，其中m为1，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。12.如权利要求4所述的式X化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。13.如权利要求12所述的式XI化合物
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。14.如权利要求12所述的式XII化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。15.如权利要求4所述的式XIII化合物其中A2选自
‑
O
‑
、
‑
S
‑
和
‑
N(R
7c
)
‑
；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。16.如权利要求15所述的式XIV化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。17.如权利要求15所述的式XV化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。18.如权利要求1
‑
17任一项所述的化合物，其中E为
‑
(CH2)q
‑
，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
19.如权利要求1
‑
18任一项所述的化合物，其中q为1，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。20.如权利要求1
‑
18任一项所述的化合物，其中q为0，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。21.如权利要求1
‑
3或18
‑
20任一项所述的化合物，其中E1为
‑
(CH2)
r
‑
,或其药学上可接受的盐或溶剂化物。22.如权利要求21所述的化合物，其中r为1，或其药学上可接受的盐或溶剂化。23.如权利要求21所述的化合物，其中r为0，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。24.如权利要求1
‑
23任一项所述的化合物，其中Q为＝N
‑
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。25.如权利要求1
‑
24任一项所述的化合物，其中L为
‑
O
‑
，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。26.如权利要求1
‑
25任一项所述的化合物，其中R3选自(氨基)C1‑
C4烷基、(羧酰氨基)C1‑
C4烷基、(杂环)C1‑
C4烷基；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。27.如权利要求1
‑
26任一项所述的化合物，其中R3选自：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。28.如权利要求1
‑
26所述的化合物，其中R3为或其药学上可接受的盐或溶剂化物。29.如权利要求1
‑
28任一项所述的化合物，其中Z选自：或其药学上可接受的盐或溶剂化物。30.如权利要求1
‑
29任一项所述的化合物，其中R
2a
为
‑
CH2CN或其药学上可接受的盐或溶剂化物。31.如权利要求1
‑
30任一项所述的化合物，其中R1选自
‑
C(＝O)
‑
CR
4a
＝CHR
4b
,
‑
C(＝O)
‑
C≡CR
5a
,和
‑
S(＝O)2CH＝CHR
4f
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。32.如权利要求1
‑
31任一项所述的化合物，其中R1选自：或其药学上可接受的盐或溶剂化物。33.如权利要求1
‑
31任一项所述的化合物，其中R1为：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。34.根据权利要求1所述的化合物，其选自表1中的任何一种或多种化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。35.式XVI化合物其中：Z1选自卤素，
‑
OR
17
,和X表示6
‑
至12
‑
元单环或双环杂环；R
13
选自氢，
‑
C(＝O)R
14a
,和
‑
C(＝O)OR
14b
；R
14a
为C1‑
C6烷基；R
14b
选自C1‑
C6烷基，C2‑
C6烯基和芳烷基；R
12
选自卤素,
‑
SR
19
,
‑
S(＝O)R
20
,
‑
S(＝O)2R
20
,和
‑
LR3；R
17
选自氢和
‑
S(＝O)2R
18
；R
18
选自C1‑
C4烷基，C1‑
C4卤烷基,和任选取代的苯基；R
19
选自氢和C1‑
C4烷基；R
20
为C1‑
C4烷基；L选自
‑
O
‑
、
‑
S
‑
和
‑
N(R7)
‑
；或者L为键；R7选自氢和C1‑
C4烷基；R3选自氢、C1‑
C4烷基、C3‑
C6环烷基、(氨基)C1‑
C4烷基、(羟基)C1‑
C4烷基、(烷氧基)C1‑
C4烷基、(羧酰氨基)C1‑
C4烷基、(杂环)C1‑
C4烷基、(芳基)C1‑
C4烷基和(杂芳基)C1‑
C4烷基；R
2a
选自氢、C1‑
C4烷基、C1‑
C4卤代烷基、(氰基)C1‑
C4烷基、(羟基)C1‑
C4烷基、(烷氧基)C1‑
C4烷基、(氨基)C1‑
C4烷基、(杂环)C1‑
C4烷基、(芳基)C1‑
C4烷基、(杂芳基)C1‑
C4烷基、C2‑
C4炔基、杂烷基、氰基、
‑
C(＝O)OR
5c
、
‑
C(＝O)NR
5d
R
5e
和
‑
NR
5f
R
5g
；R
2b
和R
2c
独立地选自氢和C1‑
C4烷基；或R
2b
和R
2c
连接至同一个碳原子并一起形成
‑
C(＝O)
‑
基团；R
5c
选自氢和C1‑
C4烷基；R
5d
和R
5e
独立地选自氢和C1‑
C4烷基；或R
5d
和R
5e
与它们所连接至的氮原子一起形成任选被取代的4
‑
至8
‑
元杂环；
R
5f
和R
5g
选自氢和C1‑
C4烷基；R
5f
和R
5g
与它们所连接至的氮原子一起形成任选被取代的4
‑
至8
‑
元杂环；A选自
‑
(CR
6a
R
6b
)
m
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
和
‑
N(R
7a
)
‑
；A1选自
‑
(CR
6c
R
6d
)
n
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
和
‑
N(R
7b
)
‑
；A2选自
‑
(CR
6e
R
6f
)
o
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
和
‑
N(R
7c
)
‑
；A3选自
‑
(CR
6g
R
6h
)
p
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
和
‑
N(R
7d
)
‑
；A4选自
‑
O
‑
、
‑
S
‑
和
‑
N(R
7e
)
‑
；或者A4为键；前提条件是：(1)当A为
‑
O
‑
、
‑
S
‑
或
‑
N(R
7a
)
‑
时，A4为键，A1为
‑
(CR
6c
R
6d
)
n
‑
，n为1或2(2)当A1为
‑
O
‑
、
‑
S
‑
或
‑
N(R
7b
)
‑
时，A4为键，A为
‑
(CR
6a
R
6b
)
m
‑
，并且m为1或2；(3)当A2为
‑
O
‑
、
‑
S
‑
或
‑
N(R
7c
)
‑
时，A3为
‑
(CR
6g
R
6h
)
p
‑
，p为1或2；并且(4)当A3为
‑
O
‑
、
‑
S
‑
或
‑
N(R
7d
)
‑
时，A2为
‑
(CR
6e
R
6f
)
o
‑
并且o为1或2，R
6a
、R
6b
、R
6c
、R
6d
、R
6e
、R
6f
、R
6g
和R
6h
各自独立地选自氢和C1‑
C4烷基；m为0、1或2；n为0、1或2；o为0、1或2；p为0、1或2；前提条件是m、n、o和p的总和为2、3、4或5；R
7a
、R
7b
、R
7c
、R
7d
和R
7e
独立地选自氢和C1‑
C4烷基；E选自
‑
(CR
8a
R
8b
)
q
‑
,E1选自
‑
(CR
8e
R
8f
)
r
‑
,q为0或1；r为0或1；R
8a
和R
8b
各自独立地选自氢和C1‑
C4烷基；R
8e
和R
8f
各自独立地选自氢和C1‑
C4烷基；R
8c
选自氢、卤素、C1‑
C4烷基、C1‑
C4卤烷基、C3‑
C6环烷基；R
8d
选自氢、卤素、C1‑
C4烷基、C1‑
C4卤烷基、C3‑
C6环烷基；Q选自＝C(R
10
)
‑
和＝N
‑
；R
10
选自氢、C1‑
C4烷基和C3‑
C6环烷基；表示任选被取代的稠合C3‑
C8环烷基、任选被取代的稠合杂环、任选被取代的稠合C6‑
C
10
芳基或任选被取代的稠合5
‑
至10
‑
元杂芳基；并且表示单键或双键，或其盐或溶剂化物。36.如权利要求35所述的式XVII的化合物：
或其盐或溶剂合物。37.如权利要求35所述的式XVIII的化合物：或其盐或溶剂合物。38.如权利要求35所述的式XIX的化合物：其中R
11a
、R
11b
、R
11c
和R
11d
独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、C1‑
C4烷基、C1‑
C4卤代烷基、C3‑
C6环烷基、C1‑
C4烷氧基、C1‑
C4卤代烷氧基和(羟基)C1‑
C4烷基；或其盐或溶剂合物。39.如权利要求38所述的式XX的化合物：或其盐或溶剂合物。40.如权利要求38所述的式XXI的化合物：或其盐或溶剂合物。
41.如权利要求38所述的式XXII的化合物：或其盐或溶剂合物。42.如权利要求41所述的式XXIII的化合物：或其盐或溶剂合物。43.如权利要求41所述的式XXIV的化合物：或其盐或溶剂合物。44.如权利要求35
‑
43任一项所述的化合物,其中A为
‑
(CH2)
m
‑
和m为0或1，或其盐或溶剂合物。45.如权利要求44所述的化合物，其中m为1或其盐或溶剂合物。46.如权利要求38所述的式XXV的化合物：或其盐或溶剂合物。47.如权利要求46所述的式XXVI的化合物：
或其盐或溶剂合物。48.如权利要求46所述的式XXVII的化合物：或其盐或溶剂合物。49.如权利要求38所述的式XXVIII的化合物：其中A2选自
‑
O
‑
,
‑
S
‑
,和
‑
N(R
7c
)
‑
或其盐或溶剂合物。50.如权利要求49所述的式XXIX的化合物：或其盐或溶剂合物。51.如权利要求49所述的式XXX的化合物：或其盐或溶剂合物。52.如权利要求35
‑
51任一项所述的化合物，其中E为
‑
(CH2)
q
‑
,或其盐或溶剂合物。
53.如权利要求35
‑
52任一项所述的化合物，其中q为1,或其盐或溶剂合物。54.如权利要求35
‑
52任一项所述的化合物，其中q为0，或其盐或溶剂合物。55.如权利要求35
‑
37,44,45,或52
‑
54任一项所述的化合物，其中E1为
‑
(CH2)
r...

【专利技术属性】
技术研发人员：李超，陈建勇，胡文亮，吴成喆，黎流根，叶高洁，
申请(专利权)人：亚盛医药集团香港有限公司，
类型：发明
国别省市：