二酮氮杂环化合物或其可药用的盐、互变异构体及其制备方法、药物组合物及应用技术

本发明专利技术公开了具有通式I所示结构的二酮氮杂环化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物，药物组合物和应用；本发明专利技术克服了现有广谱抗病毒药物结构单一，非共价、非肽类高效小分子抑制剂缺乏等缺陷，提供了如式I所示化合物，对3C样半胱氨酸蛋白酶具有很好的抑制活性，毒副作用较小且对感染性疾病有良好的治疗作用。且对感染性疾病有良好的治疗作用。且对感染性疾病有良好的治疗作用。

Diketone nitrogen heterocyclic compound or its medicinal salt, tautomer, preparation method, pharmaceutical composition and Application

【技术实现步骤摘要】
二酮氮杂环化合物或其可药用的盐、互变异构体及其制备方法、药物组合物及应用


[0001]本专利技术属于药物化学领域，涉及一种二酮氮杂环化合物、其制备方法、药物组合物及应用，具体涉及二酮氮杂环化合物或其可药用的盐、互变异构体及其制备方法、药物组合物及应用。

技术介绍

[0002]SARS
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CoV
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2是一种高致病性、大规模流行的人畜共患病毒，其与SARS
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CoV
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1和MERS
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CoV同属于冠状病毒科。这三种病毒与其他几种冠状病毒HCoV
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NL63、HCoV
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229E、HCoV
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OC43和HCoVHKU1不同，它们能够导致严重的呼吸道疾病。SARS
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CoV
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2感染的症状从无症状疾病到中度和重度肺炎，以及危及生命的并发症，包括低氧性呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征、多系统器官衰竭，并最终出现死亡。更可怕的是，这种病毒不仅具有高度传染性，而且可以通过无症状感染者和那些处于症状期和症状前阶段的人进行传播。尽管目前全球已有多种不同的疫苗被批准上市或者获得紧急使用权，但是全球范围内有相当大的一部分群体由于自身的身体条件或者当地的医疗条件的限制而不能接种疫苗。另外，疫苗对SARS
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CoV
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2变异株的保护效力减弱，特别是近期席卷全球的Omicron毒株。因而，有效的能够抗击变种的新冠药物研发迫在眉睫。/>[0003]冠状病毒进入宿主细胞后会被分解释放出核衣壳和病毒基因组。宿主细胞核糖体将病毒基因组的开放阅读框架(ORF)1a和ORF1b分别翻译成多聚蛋白pp1a和pp1b，用于编码16个非结构蛋白(nsps)，而其余的ORF编码结构蛋白和附属蛋白。3C样半胱氨酸蛋白酶(3CLpro)和木瓜样半胱氨酸蛋白酶(PLpro)催化PP裂解生成nsp2
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16，进而形成复制
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转录复合体(RTC)。这些蛋白酶活性缺失会导致病毒生命周期停止。并且，3CLpro的结构和功能在冠状病毒中高度保守。3CLpro催化中心突变率极低，不易产生耐药性；3Clpro抑制剂不依赖于诱导免疫反应，而是通过与病毒的主链结合来阻断病毒复制蛋白酶3CLpro，应该对所有变异株有效。3CLpro只切割谷氨酰胺(Gln)残基后的多肽，目前还没有已知的人类蛋白酶显示出与3CLpro相同的切割特异性，因而3CLpro抑制剂的潜在毒性较低。因此，3CLpro是开发口服抗新冠药物的有效靶点。
[0004]目前报道的3CLpro抑制剂包括以辉瑞公司开发的PF
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07321332为代表的共价拟肽类抑制剂以及以日本Shiongai(盐野义)制药公司开发的S
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217622为代表的非共价、非拟肽类小分子抑制剂。目前，辉瑞的新冠口服药物Paxlovid(主要成分为PF
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07321332)获得FDA紧急使用授权，成为美国首个获批的口服新冠药物。中国药监局附加条件批准Paxlovid进口注册，用于治疗伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新冠患者。PF
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07321332是CYP3A4的底物，存在代谢不稳定性，必须与CYP3A4酶抑制剂利托那韦共同服用。CYP3A4酶的活性发生变化会影响Paxlovid的代谢，从而影响Paxlovid的有效性和安全性。S
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217622有望摆脱对P450酶抑制剂(如利托那韦)的依赖，实现单药治疗新冠，将适用人群范围扩展，无需顾忌同时需服用的其他药物因P450酶抑制作用而产生的药理反应。尽管S
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217622表现出了治疗
新冠的巨大潜力，但是目前报道的非共价小分子抑制剂依然非常匮乏，存在结构单一、酶抑制活性较弱、成药性较差等问题。因此，寻找新型、高效、低毒的3CLpro非共价小分子抑制剂具有重要意义，为不同症状的新冠患者提供了更多、更切合临床实际的药物治疗选择。

技术实现思路

[0005]本专利技术针对现有技术中广谱抗病毒药物结构单一、非共价类高效3CLpro小分子抑制剂缺乏的问题，提供了一种二酮氮杂环化合物、其制备方法、药物组合物及应用。本专利技术的二酮氮杂环化合物是一种活性显著的3CLpro非共价小分子抑制剂，且对冠状病毒感染性疾病具有较好的治疗作用。
[0006]本专利技术公开了如通式I所示结构的二酮氮杂环化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物，其结构如下：
[0007][0008]其中，R1为氢、氘、C3‑
10
环烷基、C1‑6烷基；
[0009]R2为卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基或C1‑6卤代烷基；
[0010]R3为卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基或C1‑6卤代烷基；
[0011]L为
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NR4‑
、
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NHCO
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、
‑
CONH
‑
或
‑
NH
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NH
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；
[0012]R4为氢、未取代或R4‑1取代的C1‑4烷基；
[0013]R4‑1为氰基、氨基或羟基；
[0014]A为
[0015]a端与L相连，b端与相连，c端与相连；
[0016]当A为L为
‑
NR4‑
时，R4为未取代或R4‑1取代的C1‑4烷基。
[0017]优选的，具有通式I所示结构的二酮氮杂环化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物，在R1为C3‑
10
环烷基时，所述的C3‑
10
环烷基为C3‑6环烷基；
[0018]和/或，当R1为C1‑6烷基时，所述的C1‑6烷基为C1‑4烷基；
[0019]和/或，当R2为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
[0020]和/或，当R2为C1‑6烷基时，所述的C1‑6烷基为C1‑4烷基；
[0021]和/或，当R2为C1‑6烷氧基时，所述的C1‑6烷氧基为C1‑4烷氧基；
[0022]和/或，当R2为C1‑6卤代烷基时，所述的C1‑6卤代烷基为C1‑4卤代烷基；
[0023]和/或，当R2为C1‑6卤代烷氧基时，所述的C1‑6卤代烷氧基为C1‑4卤代烷氧基；
[0024]和/或，当R3为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
[0025]和/或，当R3为C1‑6烷基时，所述的C1‑6烷基为C1‑4烷基；
[0026]和/或，当R3为C1‑6烷氧基时，所述的C1‑6烷氧基为C1‑4烷氧基；
[0027]和/或，当R3为C1‑6卤代烷基时，所述的C1‑6卤代烷基为C1‑4卤代烷基；
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有通式I所示结构的二酮氮杂环化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物，其特征在于，通式I结构如下：其中，R1为氢、氘、C3‑
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环烷基、C1‑6烷基；R2为卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基或C1‑6卤代烷基；R3为卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基或C1‑6卤代烷基；L为
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NR4‑
、
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NHCO
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、
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CONH
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或
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NH
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NH
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；R4为氢、未取代或R4‑1取代的C1‑4烷基；R4‑1为氰基、氨基或羟基；A为a端与L相连，b端与相连，c端与相连；当A为L为
‑
NR4‑
时，R4为未取代或R4‑1取代的C1‑4烷基。2.根据权利要求1所述的具有通式I所示结构的二酮氮杂环化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物，其特征在于，R1为C3‑
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环烷基时，所述的C3‑
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环烷基为C3‑6环烷基；和/或，当R1为C1‑6烷基时，所述的C1‑6烷基为C1‑4烷基；和/或，当R2为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；和/或，当R2为C1‑6烷基时，所述的C1‑6烷基为C1‑4烷基；和/或，当R2为C1‑6烷氧基时，所述的C1‑6烷氧基为C1‑4烷氧基；和/或，当R2为C1‑6卤代烷基时，所述的C1‑6卤代烷基为C1‑4卤代烷基；和/或，当R2为C1‑6卤代烷氧基时，所述的C1‑6卤代烷氧基为C1‑4卤代烷氧基；和/或，当R3为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；和/或，当R3为C1‑6烷基时，所述的C1‑6烷基为C1‑4烷基；
和/或，当R3为C1‑6烷氧基时，所述的C1‑6烷氧基为C1‑4烷氧基；和/或，当R3为C1‑6卤代烷基时，所述的C1‑6卤代烷基为C1‑4卤代烷基；和/或，当R3为C1‑6卤代烷氧基时，所述的C1‑6卤代烷氧基为C1‑4卤代烷氧基；和/或，当R4为未取代或R4‑1取代的C1‑4烷基时，所述的C1‑4烷基为甲基、乙基或丙基；和/或，当R4为未取代或R4‑1取代的C1‑4环烷基时，所述的R4‑1的个数为一个或多个，当存在多个R4‑1时，所述的R4‑1可相同或不同。3.根据权利要求1所述的具有通式I所示结构的二酮氮杂环化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物，其特征在于，R1为C3‑
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环烷基时，所述的C3‑
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环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；和/或，当R1为C1‑6烷基时，所述的C1‑6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基；和/或，当R2为C1‑6烷基时，所述的C1‑6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基；和/或，当R2为C1‑6烷氧基时，所述的C1‑6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基；和/或，当R2为C1‑6卤代烷基时，所述的C1‑6卤代烷基为三氟甲基；和/或，当R2为C1‑6卤代烷氧基时，所述的C1‑6卤代烷氧基为三氟甲氧基；和/或，当R3为C1‑6烷基时，所述的C1‑6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋晟，肖易培，张阔军，郝海平，唐鹤，王天雨，李茂天，倪勇，章翔宇，王淋，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：