一种亚硝化尼洛替尼及其制备和检测方法技术

本发明专利技术公开了一种亚硝化尼洛替尼，该化合物的发现，可更好地研究抗肿瘤药尼洛替尼(Nilotinib)中可能的亚硝化杂质，有利于提高尼洛替尼药品的质量和安全性，具有显著的经济和技术效益，本发明专利技术还公开了一种亚硝化尼洛替尼的制备和检测方法，通过以尼罗替尼为原料，在酸性条件和氧化剂作用下与亚硝酸钠发生亚硝化反应，制得亚硝化尼洛替尼，并对亚硝化尼洛替尼使用高效液相色谱检测，该方法减少新生成的亚硝基的去除，从而增加了产物的稳定性和反应收率。反应收率。反应收率。

【技术实现步骤摘要】
一种亚硝化尼洛替尼及其制备和检测方法


[0001]本专利技术属于有机合成路线设计及其原料药制备和质量控制研究领域，特别涉及一种亚硝化尼洛替尼及其制备和检测方法。

技术介绍

[0002]尼洛替尼(Nilotinib)是由瑞士诺华(Novartis)公司开发的高选择性口服酪氨酸激酶抑制剂。其单盐酸盐一水合物于2007年10月获美国食品药品管理局(FDA)批准上市，商品名为Tasigna(达希纳)。盐酸尼洛替尼是一种具有高度选择性的络氨酸激酶抑制类抗肿瘤药物，用于有效治疗产生耐药的或不耐受的慢性髓性白血病患者。临床上用于治疗甲磺酸伊马替尼无效的慢性粒细胞白血病，该药耐受性好，选择性强，疗效显著。
[0003]亚硝胺类杂质属于ICH M7指南中所述的致突变和潜在致癌风险的杂质，自2018年7月在缬沙坦原料药中检出N
‑
亚硝基二甲胺(NDMA)以来，陆续在其他原料药中检出了各类亚硝胺杂质。为了保证药品的安全和质量可控，实现有效的风险控制，国家药监局于2022年专门制定了《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则(试行)》，旨在为注册申请上市以及已上市化学药品中亚硝胺类杂质的研究和控制提供指导。
[0004]尼洛替尼的化学名为：4
‑
甲基
‑
N
‑
[3
‑
(4
‑
甲基
‑
1H
‑
咪唑
‑1‑
基)
‑5‑
三氟甲基苯基]‑3‑
[[4
‑
(吡啶
‑3‑
基)嘧啶
‑2‑
基]胺基]苯甲酰胺。由于其化学结构中包含了二级胺官能团，故而在制备或储存环境中，如果遇到诱发产生亚硝化的反应条件或环境时，就有可能产生相应的亚硝化杂质。
[0005]亚硝化反应的顺序可分为两种，即先制备亚硝化结构片段再进行相关的片段链接以及直接对尼洛替尼进行亚硝化反应。亚硝化反应是一种常见的有机单元反应，是指有机化合物分子中的氢被亚硝基(
‑
NO)取代的反应。通常采用亚硝酸作为亚硝化试剂，发生亲电取代的亚硝化反应，由于亚硝酸很不稳定，实际操作中常常以亚硝酸盐作为亚硝化剂，通过加酸即时形成亚硝酸与反应底物作用，生成亚硝化产物。为了进一步研究尼洛替尼可能存在的亚硝胺杂质，提高其产品的质量和安全性，一方面，研究人员需要通过其形成机制的分析，得出可能的亚硝胺杂质的结构；另一方面，通过有机合成方法制备和确认该化合物，从而形成供分析研究所需的亚硝化尼洛替尼的标准品或对照品，为该抗肿瘤药的杂质研究和质量提高提供有力的技术和物质基础，通过研究发现，由于该亚硝基不太稳定，如果采用先亚硝化片段再进行片段链接则无法得到目标化合物。

技术实现思路

[0006]针对现有技术的不足，本专利技术提供了一种亚硝化尼洛替尼及其制备和检测方法，本专利技术方法通过亚硝化反应制备亚硝化尼洛替尼，减少新生成的亚硝基的去除，从而增加了产物的稳定性和反应收率。
[0007]为了实现上述目的，本专利技术所提供的主要技术方案如下：
[0008]一种亚硝化尼洛替尼，所述亚硝化尼洛替尼的化学名称为4
‑
甲基
‑
N
‑
[3
‑
(4
‑
甲基
‑
1H
‑
咪唑
‑1‑
基)
‑5‑
三氟甲基苯基]‑3‑
[[4
‑
(吡啶
‑3‑
基)嘧啶
‑2‑
基][N
‑
亚硝化]胺基]苯甲酰胺；
[0009]结构如如式I所示：
[0010][0011]本专利技术还提供了一种亚硝化尼洛替尼的制备方法，该制备方法包括如下步骤：以尼洛替尼和亚硝酸钠为原料，在酸性条件和氧化剂作用下与亚硝酸钠于溶剂中发生亚硝化反应，制得亚硝化尼洛替尼(I)。
[0012][0013]进一步的，所述反应物尼洛替尼、亚硝酸钠、酸和氧化剂的投料摩尔比为1:3～7:30～70:3～7。优选1:4～6:40～60:4～6，最优选1:5:50:5。
[0014]进一步的，所述亚硝化反应所加入的酸为盐酸、硫酸、醋酸或磷酸，优选醋酸或盐酸，最优选醋酸。
[0015]进一步的，所述亚硝化反应所加入的氧化剂为高氯酸、双氧水或过氧乙酸，优选高氯酸。
[0016]进一步的，所述亚硝化反应的溶剂包括水、以及水和乙醇、甲醇、乙腈或四氢呋喃中的一种，优选水。
[0017]进一步的，所述亚硝化反应在温度为0～50℃下进行，温度优选20～30℃。
[0018]本专利技术另外还提供了一种亚硝化尼洛替尼的检测方法，所述亚硝化尼洛替尼的检测为高效液相色谱检测，包括如下步骤：
[0019](1)选择并确定色谱柱为BEH C18 1.7μm 2.1
×
50mm、柱温为20～50℃、波长为230～250nm和流速为0.3～0.4mL/min；
[0020](2)配制流动相A为0.05～0.15％的甲酸溶液；流动相B为甲醇；确定流动相的梯度时间程序为100％～0％/0～15min；
[0021](3)测定并记录色谱图。
[0022]进一步的，所述色谱柱的柱温优选为35℃，波长优选为240nm，流速优选为0.35mL/min。
[0023]进一步的，所述流动相A优选为0.1％的甲酸溶液。
[0024]进一步的，所述流动相的梯度时间程序优选为85％～15％/0～7min。
[0025]相比于现有技术，本专利技术优点：
[0026]1、本专利技术选择直接对尼洛替尼进行亚硝化的方法进行合成，从而制得目标化合物，揭示了一种抗肿瘤药物尼洛替尼的亚硝化物及其制备和检测方法，其研究结果对于提升抗肿瘤药物尼洛替尼的质量和安全性具有重要的现实意义，促进了该药品的经济和技术的进一步发展。
[0027]2、本专利技术通过对亚硝化尼洛替尼的结构、制备以及检测方法的研究，并提供相应的研究用工作对照品，对于抗肿瘤药尼洛替尼的产品质量和安全性提高，特别是研究其亚硝胺杂质的存在机理、控制策略以及限度检测等具有十分重要的现实意义，可更好地实现该药品的经济和社会效益。
附图说明
[0028]图1为本专利技术亚硝化尼洛替尼的核磁共振氢谱图；
[0029]图2为本专利技术亚硝化尼洛替尼的质谱图；
[0030]图3为本专利技术亚硝化尼洛替尼的高效液相色谱图。
具体实施方式
[0031]为了使本专利技术的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本专利技术作进一步的详细说明，以使本领域技术人员能够充分理解本专利技术的
技术实现思路
。应理解，以下实施例用于对本专利技术进行进一步说明，不能理解为对本专利技术保护范围的限制，本领域的技术人员根据本专利技术的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本专利技术的保护范围。下述示例具体的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种亚硝化尼洛替尼，其特征在于，所述亚硝化尼洛替尼的化学名称为4
‑
甲基
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N
‑
[3
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(4
‑
甲基
‑
1H
‑
咪唑
‑1‑
基)
‑5‑
三氟甲基苯基]
‑3‑
[[4
‑
(吡啶
‑3‑
基)嘧啶
‑2‑
基][N
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亚硝化]胺基]苯甲酰胺；结构如式I所示：2.根据权利要求1所述亚硝化尼洛替尼的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：以尼洛替尼为原料，在酸性条件和氧化剂作用下与亚硝酸钠于溶剂中发生亚硝化反应，制得亚硝化尼洛替尼。3.根据权利要求2所述亚硝化尼洛替尼的制备方法，其特征在于，尼洛替尼、亚硝酸钠、酸和氧化剂的投料摩尔比为1:3～7:30～70:3～7。4.根据权利要求3所述亚硝化尼洛替尼的制备方法，其特征在于，所述酸为盐酸、硫酸、醋酸或磷酸。5.根据权利要求3所述亚硝化尼...

【专利技术属性】
技术研发人员：许学农，包志坚，薛佳，刘娟娟，冷秀云，曾德利，
申请(专利权)人：苏州立新制药有限公司，
类型：发明
国别省市：