两种尼洛替尼游离碱新晶型及其制备方法技术

本发明专利技术公开了两种尼洛替尼游离碱新晶型及其制备方法，所述两种尼洛替尼游离碱晶型分别为游离碱晶型X和游离碱晶型Y。游离碱晶型X在X射线粉末衍射图谱中，在衍射角2θ为6.31

【技术实现步骤摘要】
两种尼洛替尼游离碱新晶型及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物制备
，涉及原料药的制备，具体涉及尼洛替尼的两种游离碱新晶型及其制备方法。

技术介绍

[0002]尼洛替尼(Nilotinib)，化学名为4
‑
甲基
‑
N
‑
[3
‑
(4
‑
甲基
‑
1H
‑
咪唑
‑1‑
基)
‑5‑
三氟甲基
‑
苯基]‑3‑
[[4
‑
(3
‑
吡啶基)
‑2‑
嘧啶基]氨基]‑
苯甲酰胺，又称尼洛替尼游离碱，化学结构式如式(Ⅰ)所示：
[0003][0004]尼洛替尼由诺华公司(NovartisAG)研发，于2007年获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，用于治疗对伊马替尼已产生耐药的慢性粒细胞白血病(CML)，是一种强效的特性Bcr
‑
Abl酪氨酸激酶抑制剂，并被证明对KIT和PDEFR激酶也具有抑制活性。
[0005]尼洛替尼在水中的溶解度差，生物利用度低，属于BSC IV类药物。专利WO 2007015870中，描述了几种尼洛替尼游离碱及其盐的多晶型，在pH为6.8的水性缓冲液中，其中游离碱晶型A的溶解度为2μg/mL，游离碱晶型B的溶解度仅为0.2μg/mL。专利CN109020954公开了一种尼洛替尼的新晶型，溶解度为0.36μg/mL。目前，对于尼洛替尼固体形式的研究，多集中于尼洛替尼盐型及其共晶形式。专利WO 2010054056公开了盐酸尼洛替尼的几种结晶形式。专利WO 2011163222公开了尼洛替尼盐及其结晶形式的制备，包括盐酸尼洛替尼、富马酸尼洛替尼、琥珀酸尼洛替尼、戊二酸尼洛替尼等。但是，药物成盐可能会由于用于成盐的阴阳离子的额外引入产生生理毒性，此外，成盐后引发的药物极性增强，导致其亲脂性下降阻碍渗透过程，反而可能会影响最终药效。专利WO 2014060449公开了尼洛替尼或者尼洛替尼氢卤化物和共晶形成剂的多组分结晶体系。专利CN 114133378描述了一种盐酸尼洛替尼L
‑
酒石酸共晶及其制备方法，结果显示具有明显的溶解度优势。但共晶体系的长时间储存，容易导致单一组分的析出，使晶型发生转变。因此，本领域亟需开发一种溶解度高且稳定性好的尼洛替尼游离碱晶型，有利于提高药物的生物利用度，对于药物疗效和安全性的改善具有重要意义。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于提供两种尼洛替尼游离碱新晶型及其制备方法，以提高药物的溶解度，从而改善生物利用度。所得的两种尼洛替尼游离碱新晶型稳定性好，溶解度提高明
显，制备工艺简单且不需要使用溶剂，具有成为药用晶型的潜力。
[0007]一方面，本专利技术提供一种尼洛替尼游离碱新晶型X，其X射线粉末衍射(PXRD)图谱在下列2θ角处具有衍射峰：6.31
°
，8.62
°
，12.63
°
，13.32
°
，14.39
°
，15.30
°
，17.28
°
，18.12
°
，18.99
°
，19.46
°
，20.88
°
，21.51
°
，22.57
°
，23.02
°
，24.47
°
，25.13
°
，27.72
°
，33.16
°
，2θ值精确度为
±
0.2
°
。进一步地，尼洛替尼游离碱晶型X的差示扫描量热曲线在224
±
2℃处有熔融峰；热重分析曲线显示在290
±
2℃开始分解，在290～446℃范围内失重80.66
±
2％。
[0008]进一步地，尼洛替尼游离碱晶型X的傅里叶红外图谱在3550cm
‑1，3414cm
‑1，3233cm
‑1，2917cm
‑1，1733cm
‑1，1669cm
‑1，1617cm
‑1，1592cm
‑1，1563cm
‑1，1447cm
‑1，1406cm
‑1处具有特征吸收峰。
[0009]进一步地，尼洛替尼游离碱晶型X的制备方法，采用高分子诱导下的熔融冷却结晶法。
[0010]进一步地，尼洛替尼游离碱晶型X的制备方法，高分子诱导下的熔融冷却结晶法包括以下步骤：
[0011]1)称取一定量的尼洛替尼游离碱晶型A，再称取少量高分子，适当研磨混合均匀，得到混合物；
[0012]2)将步骤1)的混合物置于热台板上加热至熔化；
[0013]3)将步骤2)的熔体降到一定的温度进行等温结晶，直至结晶完全，得到尼洛替尼游离碱晶型X。
[0014]步骤1)中的高分子为醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、Soluplus中的一种，高分子用量为尼洛替尼质量的5％～20％；
[0015]步骤2)中的熔化温度为240～270℃；
[0016]步骤3)中的等温结晶温度为180～205℃。
[0017]另一方面，本专利技术提供一种尼洛替尼游离碱新晶型Y，其X射线粉末衍射(PXRD)图谱在下列2θ角处具有衍射峰：7.06
°
，8.32
°
，8.82
°
，13.73
°
，14.24
°
，15.74
°
，16.79
°
，17.78
°
，18.97
°
，20.08
°
，20.51
°
，21.55
°
，21.87
°
，22.01
°
，22.42
°
，22.74
°
，24.46
°
，24.77
°
，25.46
°
，25.77
°
，26.71
°
，27.11
°
，27.99
°
，28.83
°
，29.83
°
，31.05
°
，34.12
°
，2θ值精确度为
±
0.2
°
。
[0018]进一步地，尼洛替尼游离碱晶型Y的的差示扫描量热曲线在244
±
1℃处有熔融峰；热重分析显示在297
±
2℃开始分解，在297～441℃范围内失重63.29本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.两种尼洛替尼游离碱晶型，其特征在于，所述两种尼洛替尼游离碱晶型分别为游离碱晶型X和游离碱晶型Y；所述的游离碱晶型X在X射线粉末衍射图谱中，在衍射角2θ为6.31
°
，8.62
°
，12.63
°
，13.32
°
，14.39
°
，15.30
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，17.28
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，18.12
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，18.99
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，19.46
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，20.88
°
，21.51
°
，22.57
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，23.02
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，24.47
°
，25.13
°
，27.72
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，33.16
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处具有衍射峰；所述的游离碱晶型Y在X射线粉末衍射图谱中，在衍射角2θ为7.06
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，8.32
°
，8.82
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，13.73
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，14.24
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，15.74
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，16.79
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， 17.78
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，18.97
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，20.08
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，20.51
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，21.55
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，22.01
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，22.42
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，24.46
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，24.77
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，25.46
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，25.77
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，26.71
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，27.11
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，27.99
°
，28.83
°
，29.83
°
，31.05
°
，34.12
°
处具有衍射峰；2θ值精确度为
±
0.2
°
。2.根据权利要求1所述的两种尼洛替尼游离碱晶型，其特征在于，游离碱晶型X的的差示扫描量热曲线在224
±
2 ℃处有熔融峰；游离碱晶型X的热重分析曲线显示在290
±
2℃开始分解，在290~446 ℃范围内失重80.66
±
2%。3.根据权利要求1所述的两种尼洛替尼游离碱晶型，其特征在于，游离碱晶型X的傅里叶红外图谱在3550 cm
‑1，3...

【专利技术属性】
技术研发人员：施湘君，邓宇，刘鑫岳，王紫娟，彭俊杰，苏为科，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：