HPK1抑制剂及其在医药上的应用制造技术

本发明专利技术涉及HPK1抑制剂及其在医药上的应用，一种式(I)所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其具有癌症治疗活性，本发明专利技术还涉及这些化合物的制备方法以及包含其的药物组合物。含其的药物组合物。含其的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
HPK1抑制剂及其在医药上的应用


[0001]本专利技术涉及一种HPK1抑制剂，其具有癌症治疗活性。本专利技术还涉及这些化合物的制备方法以及包含其的药物组合物。

技术介绍

[0002]造血祖细胞激酶1(HPK1)，又称丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶1(mitogen
‑
activated protein kinase kinase kinase kinase 1,MAP4K1)，是丝/苏氨酸激酶亚家族Ste20中的一员，其家族成员还包括MAP4K2(GCK)、MAP4K3(GLK)、MAP4K4(HGK)、MAP4K5(KHS)和MAP4K6(MINK)。HPK1是B细胞、T细胞、树突状细胞活化反应的负调节因子，抑制其表达可以针对性的提高机体抗肿瘤免疫力，其主要表达在造血细胞中，如T细胞、B细胞、树突状细胞、巨噬细胞、肥大细胞、嗜中性粒细胞中。
[0003]在T细胞中，HPK1通过TCR信号通路调控T细胞激活方面的作用。TCR活化之后，HPK1与T细胞受体蛋白相互作用，被酪氨酸激酶Zap70和Lck磷酸化，同时会磷酸化SLP
‑
76受体蛋白，负调节TCR信号，从而抑制T细胞激活和增殖。研究发现HPK1可以参与许多信号级联反应，包括MAKP信号通路、Fas诱导的细胞凋亡通路及NF
‑
κB信号通路。而且，HPK1还能抑制AP
‑
1，AP
‑
1在肿瘤形成和发展中促进细胞的增殖、抑制分化、促进肿瘤细胞侵袭与转移等方面发挥作用。<br/>[0004]因此，靶向HPK1的药物成为当前药物研发热点领域之一，已有品种进入临床阶段。但目前针对造血祖细胞激酶(HPK1)靶点尚未有上市药物。本专利技术将提供一种新型结构的小分子HPK1抑制剂，具有良好的抗肿瘤活性。

技术实现思路

[0005]本专利技术提供一种通式(I)所示的化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，所述式(I)结构为：
[0006][0007]其中，
[0008]环A选自C3‑6环烷基或3
‑
6元杂环基；
[0009]R1、R2或R4各自独立地选自H、卤素、氰基、羟基、
‑
NHCH3、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3卤代烷基、C1‑3卤代烷氧基或环丙基；
[0010]R3选自H、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、
‑
C3‑
14
环烷基、3
‑
14元杂环基、C6‑
14
芳基、5
‑
14
元杂芳基或所述C1‑6烷基、C2‑6烷基、C2‑6炔基、
‑
C3‑
14
环烷基、3
‑
14元杂环基、C6‑
14
芳基或5
‑
14元杂芳基任选地被一个或多个R6所取代；所述R6各自独立地选自H、卤素、氰基、C1‑6烷基、
‑
O
‑
C1‑6亚烷基
‑
R
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
OR
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
OC(O)N(R
a
)2、
‑
C0‑6亚烷基
‑
N(R
a
)2、
‑
C0‑6亚烷基
‑
NR
a
C(O)R
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
NR
a
C(O)N(R
a
)2、
‑
C0‑6亚烷基
‑
NR
a
S(O)R
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
NR
a
S(O)2R
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
C(O)R
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
C(O)OR
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
C(O)N(R
a
)2、
‑
C(O)NR
a
‑
C1‑6亚烷基
‑
R
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
S(O)2R
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
S(O)R
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
S(O)2N(R
a
)2、
‑
C0‑6亚烷基
‑
P(O)(R
a
)2、C2‑6烯基、C2‑6炔基、
‑
C0‑6亚烷基
‑
C3‑
14
环烷基、
‑
C0‑6亚烷基
‑
(3
‑
14元杂环基)、
‑
C0‑6亚烷基
‑
C6‑
14
芳基或
‑
C0‑6亚烷基
‑
(5
‑
14元杂芳基)；
[0011]L选自键、
‑
O(CH2)0‑3‑
、
‑
S(CH2)0‑3‑
、
‑
S(O)(CH2)0‑3‑
、
‑
S(O)2(CH2)0‑3‑
、
‑
NR7(CH2)0‑3‑
、
‑
NR7C(O)(CH2)0‑3‑
、
‑
C(O)NR7(CH2)0‑3‑
；所述R7选自H或C1‑6烷基；
[0012]R5选自C6‑
14
芳基、5
‑
14元杂芳基、所述C6‑
14
芳基或5
‑
14元杂芳基任选地被一个或多个R8所取代；所述R8各自独立地选自H、卤素、氰基、C1‑6烷基、
‑
O
‑
C1‑6亚烷基
‑
R
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
OR
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
OC(O)N(R
a
)2、
‑
C0‑6亚烷基
‑
N(R
a
)2、
‑
C0‑6亚烷基
‑
NR
a
C(O)R
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种通式(I)所示的化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，所述式(I)结构为：其中，环A选自C3‑6环烷基或3
‑
6元杂环基；R1、R2或R4各自独立地选自H、卤素、氰基、羟基、
‑
NHCH3、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3卤代烷基、C1‑3卤代烷氧基或环丙基；R3选自H、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、
‑
C3‑
14
环烷基、3
‑
14元杂环基、C6‑
14
芳基、5
‑
14元杂芳基或所述C1‑6烷基、C2‑6烷基、C2‑6炔基、
‑
C3‑
14
环烷基、3
‑
14元杂环基、C6‑
14
芳基或5
‑
14元杂芳基任选地被一个或多个R6所取代；所述R6各自独立地选自H、卤素、氰基、C1‑6烷基、
‑
O
‑
C1‑6亚烷基
‑
R
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
OR
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
OC(O)N(R
a
)2、
‑
C0‑6亚烷基
‑
N(R
a
)2、
‑
C0‑6亚烷基
‑
NR
a
C(O)R
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
NR
a
C(O)N(R
a
)2、
‑
C0‑6亚烷基
‑
NR
a
S(O)R
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
NR
a
S(O)2R
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
C(O)R
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
C(O)OR
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
C(O)N(R
a
)2、
‑
C(O)NR
a
‑
C1‑6亚烷基
‑
R
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
S(O)2R
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
S(O)R
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
S(O)2N(R
a
)2、
‑
C0‑6亚烷基
‑
P(O)(R
a
)2、C2‑6烯基、C2‑6炔基、
‑
C0‑6亚烷基
‑
C3‑
14
环烷基、
‑
C0‑6亚烷基
‑
(3
‑
14元杂环基)、
‑
C0‑6亚烷基
‑
C6‑
14
芳基或
‑
C0‑6亚烷基
‑
(5
‑
14元杂芳基)；L选自键、
‑
O(CH2)0‑3‑
、
‑
S(CH2)0‑3‑
、
‑
S(O)(CH2)0‑3‑
、
‑
S(O)2(CH2)0‑3‑
、
‑
NR7(CH2)0‑3‑
、
‑
NR7C(O)(CH2)0‑3‑
、
‑
C(O)NR7(CH2)0‑3‑
；所述R7选自H或C1‑6烷基；R5选自C6‑
14
芳基、5
‑
14元杂芳基、所述C6‑
14
芳基或5
‑
14元杂芳基任选地被一个或多个R8所取代；所述R8各自独立地选自H、卤素、氰基、C1‑6烷基、
‑
O
‑
C1‑6亚烷基
‑
R
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
OR
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
OC(O)N(R
a
)2、
‑
C0‑6亚烷基
‑
N(R
a
)2、
‑
C0‑6亚烷基
‑
NR
a
C(O)R
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
NR
a
C(O)N(R
a
)2、
‑
C0‑6亚烷基
‑
NR
a
S(O)R
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
NR
a
S(O)2R
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
C(O)R
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
C(O)OR
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
C(O)N(R
a
)2、
‑
C(O)NR
a
‑
C1‑6亚烷基
‑
R
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
S(O)2R
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
S(O)R
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
S(O)2N(R
a
)2、
‑
C0‑6亚烷基
‑
P(O)(R
a
)2、C2‑6烯基、C2‑6炔基、
‑
C0‑6亚烷基
‑
C3‑
14
环烷基、
‑
C0‑6亚烷基
‑
(3
‑
14元杂环基)、
‑
C0‑6亚烷基
‑
C6‑
14
芳基、
‑
C0‑6亚烷基
‑
(5
‑
14元杂芳基)、
所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、
‑
C0‑6亚烷基
‑
C3‑
14
环烷基、
‑
C0‑6亚烷基
‑
(3
‑
14元杂环基)、
‑
C0‑6亚烷基
‑
C6‑
14
芳基或
‑
C0‑6亚烷基
‑
(5
‑
14元杂芳基)任选地还可被1个或多个R
a
所取代；每个R
a
各自独立地选自H、卤素、羟基、氨基、氧代基、硝基、氰基、羧基、C1‑6烷基、C1‑6羟基烷基、C1‑6氨基烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C1‑6酰胺基、C1‑6杂烷基、C3‑8环烷基、3
‑
8元杂环基、C6‑
14
芳基或5
‑
14元杂芳基；m或n各自独立地选自0、1、2或3。2.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，其特征在于：所述R1、R2或R4各自独立地选自H、卤素、氰基、羟基、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3卤代烷基、C1‑3卤代烷氧基或环丙基。3.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，其特征在于：所述R1、R2或R4各自独立地选自H、卤素、氰基、羟基、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3卤代烷基、C1‑3卤代烷氧基或环丙基；所述R3选自H、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、
‑
C3‑
14
环烷基、3
‑
14元杂环基、C6‑
14
芳基或5
‑
14元杂芳基；所述C1‑6烷基、C2‑6烷基、C2‑6炔基、
‑
C3‑
14
环烷基、3
‑
14元杂环基、C6‑
14
芳基或5
‑
14元杂芳基任选地被一个或多个R6所取代；所述R6各自独立地选自H、卤素、氰基、C1‑6烷基、
‑
O
‑
C1‑6亚烷基
‑
R
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
OR
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
OC(O)N(R
a
)2、
‑
C0‑6亚烷基
‑
N(R
a
)2、
‑
C0‑6亚烷基
‑
NR
a
C(O)R
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
NR
a
C(O)N(R
a
)2、
‑
C0‑6亚烷基
‑
NR
a
S(O)R
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
NR
a
S(O)2R
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
C(O)R
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
C(O)OR
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
C(O)N(R
a
)2、
‑
C(O)NR
a
‑
C1‑6亚烷基
‑
R
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
S(O)2R
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
S(O)R
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
S(O)2N(R
a
)2、
‑
C0‑6亚烷基
‑
P(O)(R
a
)2、C2‑6烯基、C2‑6炔基、
‑
C0‑6亚烷基
‑
C3‑
14
环烷基、
‑
C0‑6亚烷基
‑
(3
‑
14元杂环基)、
‑
C0‑6亚烷基
‑
C6‑
14
芳基或
‑
C0‑6亚烷基
‑
(5
‑
14元杂芳基)；R5选自C6‑
14
芳基或5
‑
14元杂芳基；所述C6‑
14
芳基或5
‑
14元杂芳基任选地被一个或多个R8所取代；所述R8各自独立地选自H、卤素、氰基、C1‑6烷基、
‑
O
‑
C1‑6亚烷基
‑
R
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
OR
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
OC(O)N(R
a
)2、
‑
C0‑6亚烷基
‑
N(R
a

【专利技术属性】
技术研发人员：吴颢，吴文茂，张剑，张展，袁丁，周伯君，许艳杰，刘奇声，匡翠文，夏洪峰，朱小惯，黄传龙，兰宏，王家炳，丁列明，
申请(专利权)人：贝达药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：