普拉替尼的固体形式制造技术

化合物顺式)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】普拉替尼的固体形式
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年5月29日提交的美国临时专利申请第63/032,121号和于2020年7月2日提交的美国临时专利申请第63/047,353号的权益和优先权，所述临时专利申请各自的公开内容特此出于所有目的以引用的方式整体并入。


[0003]本公开涉及可用于制备药物组合物和用于选择性抑制在转染期间重排(RET)的受体酪氨酸激酶的某些普拉替尼的固体形式和盐。

技术介绍

[0004]用专门定制的抑制剂靶向致癌驱动激酶已改变对各种血液系统恶性肿瘤和实体瘤的管理。在转染期间重排(RET)的受体酪氨酸激酶为一种致癌驱动因子，其在多种癌症中被活化，包括非小细胞肺癌(NSCLC)、甲状腺髓样癌(MTC)和甲状腺乳头状癌(PTC)。致癌RET改变促进非配体依赖性的组成型RET激酶活化，从而驱动肿瘤发生(例如，在10％
‑
20％的PTC、1％
‑
2％的NSCLC和多种其他癌症亚型中见到RET融合)。
[0005]普拉替尼为一种高效且具选择性的RET抑制剂，其旨在经由高效和选择性靶向致癌RET改变(包括最普遍的RET融合和某些RET活化突变)来克服这些限制。普拉替尼也可称为：(顺式)
‑
N
‑
((S)
‑1‑
(6
‑
(4
‑
氟
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基)乙基)
‑1‑
甲氧基
‑4‑
(4甲基
‑6‑
(5
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基氨基)嘧啶
‑2‑
基)环己烷甲酰胺，且具有以下化学结构：
[0006][0007]在早期临床试验中，普拉替尼减弱RET信号传导，且在RET改变的NSCLC和MTC患者中产生持久临床反应，没有显著的脱靶毒性，为RET驱动的恶性肿瘤中的高选择性RET靶向建立初步原理验证。
[0008]化学化合物通常可形成一种或多种不同的盐和/或固体形式，包括非晶形和多晶型晶体固体形式。活性药物成分(API)的盐和固体形式可具有不同特性。需要发现和选择适合开发用于治疗各种疾病的药学上可接受的剂型的API化合物的适当盐和/或固体形式(例如API的结晶盐形式)。
[0009]普拉替尼在专利公布WO2017/079140中被公开为许多RET抑制剂化合物之一。
NCT03037385下的临床试验，题为“Phase 1/2 Study of the Highly
‑
selective RET Inhibitor,Pralsetinib(BLU
‑
667),in Patients With Thyroid Cancer,Non
‑
Small Cell Lung Cancer,and Other Advanced Solid Tumors(ARROW)”。然而，治疗性化合物通常以具有不同性质的多种固体形式存在。仍然需要鉴别可用于制备包括口服剂型在内的治疗性组合物的普拉替尼的固体形式。

技术实现思路

[0010]在第一实施方案中，本专利技术涉及固体形式，和用于选择性产生(顺式)
‑
N
‑
((S)
‑1‑
(6
‑
(4
‑
氟
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基)乙基)
‑1‑
甲氧基
‑4‑
(4甲基
‑6‑
(5
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基氨基)嘧啶
‑2‑
基)环己烷甲酰胺(本文中为化合物(I))的游离碱固体形式的多晶型物的方法。
[0011][0012]呈各固体形式的化合物(I)的存在可通过一种或多种技术来鉴别，包括DSC、TGA、DVS和XRPD。
[0013]图1A为显示经鉴别和表征的化合物(I)的游离碱的三种结晶固体形式的示意图：无水固体形式指定为固体形式A，水合物固体形式指定为固体形式C，且固体形式C的脱水固体形式指定为固体形式B。在50℃下干燥后，固体形式C转变成脱水物，固体形式B。
[0014]在一些实施方案中，游离碱固体形式可为普拉替尼的游离碱的第一无水固体形式。指定为固体形式A的第一普拉替尼游离碱固体形式可通过以下特征中的一个或多个来鉴别：(a)在大约(
±
0.2度)5.0、9.7、12.7、13.6和16.1的2θ角处包含特征衍射峰的X射线粉末衍射(XRPD)图案；(b)在约205℃(
±
0.2度)处观察到吸热事件的差示扫描量热法(DSC)热谱图；和/或(c)根据动态蒸汽吸附(DVS)在2％
‑
95％相对湿度之间约10％的可逆质量变化。
[0015]普拉替尼的固体形式A可为普拉替尼的游离碱的结晶无水固体形式。化合物(I)的游离碱的固体形式A可展现具有以大约以下(
±
0.2)的2θ度数表示的特征峰的XRPD图案：5.0、9.7、12.7、13.6和16.1，所述角度分别对应于17.8、9.1、7.0、6.5和5.5的晶格间距(埃
±
0.2)。化合物(I)的游离碱的固体形式A的进一步特征可在于在6.8、19.2、19.5、23.1的角度(2θ
±
0.2)处具有额外衍射的XRPD，所述角度分别对应于13.0、4.6、4.5和3.8的晶格间距(埃
±
0.2)。图3A、图20B和图22A为从普拉替尼的游离碱的固体形式A的样品获得的XRPD图案。在一些实施方案中，化合物(I)的游离碱的固体形式为在表1A的相同或基本上相同的角度(2θ
±
0.2)处包括峰和对应晶格间距(埃
±
0.2)如下的XRPD图案A：
[0016]表1A
[0017]2θ(度)晶格间距(埃)相对强度4.9517.82629.749.072912.716.964813.626.5010016.065.5239
[0018]在一些实施方案中，化合物(I)的游离碱的固体形式A的特征在于在约205℃处观察到吸热事件的差示扫描量热法(DSC)热谱图(
±
0.2度)；和/或根据动态蒸汽吸附(DVS)在2％
‑
95％相对湿度之间约10％的可逆质量变化。图3B为DSC/TGA热谱图且图20A为从普拉替尼的游离碱的固体形式A的样品获得的DVS等温线图。普拉替尼的游离碱的固体形式A的特征可在于在约205℃处观察到吸热事件(
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种化合物(I)或其药学上可接受的盐的结晶固体形式，2.如权利要求1所述的固体形式，其包含化合物(I)的游离碱。3.一种化合物(I)的药学上可接受的盐，4.如权利要求3所述的固体形式，其包含化合物(I)与选自由以下组成的组的抗衡离子的盐：苯磺酸、甲烷磺酸、盐酸、氢溴酸和硝酸。5.如权利要求3所述的固体形式，其包含化合物(I)与选自由以下组成的组的抗衡离子的盐：丙酮酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、糖精、龙胆酸、马来酸、草酸、水杨酸、戊二酸、硫酸、酒石酸、磷酸和琥珀酸。6.如权利要求1或3
‑
5中任一项所述的固体形式，其包含化合物(I)的盐酸盐。7.一种(顺式)
‑
N
‑
((S)
‑1‑
(6
‑
(4
‑
氟
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基)乙基)
‑1‑
甲氧基
‑4‑
(4甲基
‑6‑
(5
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基氨基)嘧啶
‑2‑
基)环己烷甲酰胺的游离碱的无水结晶固体形式。8.一种(顺式)
‑
N
‑
((S)
‑1‑
(6
‑
(4
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氟
‑
1H
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吡唑
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基)乙基)
‑1‑
甲氧基
‑4‑
(4甲基
‑6‑
(5
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甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基氨基)嘧啶
‑2‑
基)环己烷甲酰胺的游离碱的结晶固体形式A。9.一种(顺式)
‑
N
‑
((S)
‑1‑
(6
‑
(4
‑
氟
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基)乙基)
‑1‑
甲氧基
‑4‑
(4甲基
‑6‑
(5
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基氨基)嘧啶
‑2‑
基)环己烷甲酰胺的游离碱的固体形式，其展现具有以大约以下(
±
0.2)的2θ度数表示的特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图案：5.0
°
、9.7
°
、12.7
°
、13.6
°
和16.1
°
。10.如权利要求7
‑
9中任一项所述的固体形式，其进一步特征在于在5.0
°
、9.7
°
、12.7
°
、
13.6
°
和16.1
°
的角度(2θ
±
0.2)处具有衍射的XRPD图案，所述角度分别对应于17.8、9.1、7.0、6.5和5.5的晶格间距(埃
±
0.2)。11.如权利要求7
‑
10中任一项所述的固体形式，其特征在于在6.8、19.2、19.5和23.5的角度(2θ
±
0.2)处具有额外衍射的X射线粉末衍射(XRPD)。12.如权利要求11所述的固体形式，其特征在于在6.8、19.2、19.5和23.5的角度(2θ
±
0.2)处具有衍射的XRPD图案，所述角度分别对应于13.0、4.6、4.5和3.8的晶格间距(埃
±
0.2)。13.如权利要求7
‑
12中任一项所述的固体形式，其特征在于在如下相同或基本上相同的角度(20
±
0.2)处具有峰和对应晶格间距(A
±
0.2)如下的X射线粉末衍射(XRPD)：2θ(度)晶格间距(埃)相对强度4.9517.8262 6.8012.98169.749.072912.716.9648 13.626.5010014.825.97916.065.523917.185.16517.834.97819.224.6220 19.524.543520.504.33521.564.12623.093.8514 23.513.781624.773.59525.593.481025.973.43927.863.20729.413.037。14.如权利要求7
‑
13中任一项所述的固体形式，其进一步特征在于以下中的一者或多者：a.在约205℃处观察到吸热事件的差示扫描量热法(DSC)热谱图；和b.根据DVS在2％
‑
95％相对湿度之间约10％的可逆质量变化。15.如权利要求9
‑
14中任一项所述的固体形式，其为(顺式)
‑
N
‑
((S)
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(6
‑
(4
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氟
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基)乙基)
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甲氧基
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(4甲基
‑6‑
(5
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甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基氨基)嘧啶
‑2‑
基)环己烷甲酰胺的游离碱的固体形式A。16.如权利要求7
‑
15中任一项所述的固体形式，其特征在于XRPD图案A。
17.如权利要求7
‑
16中任一项所述的固体形式，其通过包括选自由以下组成的组的步骤的方法获得：a.在醇、丙酮或ACN中形成浆液；b.在IPA和1
‑
丙醇中蒸发结晶和冷却结晶；以及c.在丙酮:水中再结晶。18.一种(顺式)
‑
N
‑
((S)
‑1‑
(6
‑
(4
‑
氟
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基)乙基)
‑1‑
甲氧基
‑4‑
(4甲基
‑6‑
(5
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基氨基)嘧啶
‑2‑
基)环己烷甲酰胺的游离碱的结晶固体形式B。19.一种(顺式)
‑
N
‑
((S)
‑1‑
(6
‑
(4
‑
氟
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)吡啶
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基)乙基)
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甲氧基
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(4甲基
‑6‑
(5
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基氨基)嘧啶
‑2‑
基)环己烷甲酰胺的游离碱的固体形式，其展现具有以大约以下(
±
0.2)的2θ度数表示的特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图案：5.9
°
、8.8
°
、11.6
°
、14.7
°
和19.5
°
。20.如权利要求18
‑
19中任一项所述的固体形式，其进一步特征在于在5.9
°
、8.8
°
、11.6
°
、14.7
°
和19.5
°
的角度(2θ
±
0.2)处具有衍射的XRPD图案，所述角度分别对应于15.0、10.0、7.6、6.0、4.6的晶格间距(埃
±
0.2)。21.如权利要求18
‑
20中任一项所述的固体形式，其特征在于在17.0、17.6和22.2的角度(2θ
±
0.2)处具有额外衍射的X射线粉末衍射(XRPD)。22.如权利要求11所述的固体形式，其特征在于在17.0、17.6和22.2的角度(2θ
±
0.2)处具有衍射的XRPD图案，所述角度分别对应于5.2、5.0和4.0的晶格间距(埃
±
0.2)。23.如权利要求18
‑
22中任一项所述的固体形式，其特征在于在如下相同或基本上相同的角度(20
±
0.2)处具有峰和对应晶格间距(A
±
0.2)如下的X射线粉末衍射(XRPD)：2θ(度)晶格间距(埃)相对强度5.8914.99100 8.8110.0328 11.587.6433 14.736.0123 17.015.211117.635.03819.454.561322.214.005。24.如权利要求18
‑
23中任一项所述的固体形式，其进一步特征在于以下中的一者或多者：a.在约205℃处观察到吸热事件的差示扫描量热法(DSC)热谱图；和b.根据DVS在2％
‑
95％相对湿度之间约10％的可逆质量变化。25.如权利要求18
‑
24中任一项所述的固体形式，其特征在于XRPD图案A。26.如权利要求18
‑
24中任一项所述的固体形式，其通过包括选自由以下组成的组的步骤的方法获得：a.在醇、丙酮或ACN中形成浆液；
b.在IPA和1
‑
丙醇中蒸发结晶和冷却结晶；以及c.在丙酮:水中再结晶。27.一种(顺式)
‑
N
‑
((S)
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(6
‑
(4
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氟
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基)乙基)
‑1‑
甲氧基
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(4甲基
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(5
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基氨基)嘧啶
‑2‑
基)环己烷甲酰胺的游离碱的水合结晶固体形式。28.一种(顺式)
‑
N
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((S)
‑1‑
(6
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氟
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1H
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吡唑
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基)吡啶
‑3‑
基)乙基)
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甲氧基
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(4甲基
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(5
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甲基
‑
1H
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吡唑
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基氨基)嘧啶
‑2‑
基)环己烷甲酰胺的游离碱的结晶固体形式C。29.一种(顺式)
‑
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((S)
‑1‑
(6
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氟
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1H
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吡唑
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基)吡啶
‑3‑
基)乙基)
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(4甲基
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甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基氨基)嘧啶
‑2‑
基)环己烷甲酰胺的丙酮酸盐固体形式，其特征在于以下中的一者或多者：a.XRPD图案1
‑
A或XRPD图案1
‑
B；和b.通过TGA/DSC测量的单一吸热，其中起始为95.43℃且相关质量损失为3.2wt.％，接着为9.9wt.％的质量损失，直至在300℃下操作结束。30.一种(顺式)
‑
N
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((S)
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(6
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氟
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1H
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吡唑
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基)乙基)
‑1‑
甲氧基
‑4‑
(4甲基
‑6‑
(5
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基氨基)嘧啶
‑2‑
基)环己烷甲酰胺的MSA盐固体形式，其特征在于XRPD图案2
‑
A、XRPD图案2
‑
B、XRPD图案2
‑
C或XRPD图案2
‑
D。31.一种(顺式)
‑
N
‑
((S)
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(6
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(4
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氟
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‑
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‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基)乙基)
‑1‑
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(4甲基
‑6‑
(5
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基氨基)嘧啶
‑2‑
基)环己烷甲酰胺的柠檬酸盐固体形式，其特征在于以下中的一者或多者：a.XRPD图案3
‑
A；和b.通过TGA/DSC测量的三次广泛吸热，其中起始为124.4℃、153.7℃和195.9℃且相关质量损失分别为3.8wt.％、9.8wt.％和4.6wt.％。32.一种(顺式)
‑
N
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(6
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氟
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1H
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吡唑
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基)乙基)
‑1‑
甲氧基
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(4甲基
‑6‑
(5
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甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基氨基)嘧啶
‑2‑
基)环己烷甲酰胺的富马酸盐固体形式，其特征在于以下中的一者或多者：a.XRPD图案4
‑
A或XRPD图案4
‑
B或XRPD图案4
‑
C或XRPD图案4
‑
D；和b.通过TGA/DSC测量的三次广泛吸热，其中起始为111.8℃、167.9℃和203.2℃，其中第一次吸热具有约3.5wt.％的质量损失，第二次吸热具有约0.3wt.％的质量损失，且第三次吸热具有约6.2wt.％的质量损失。33.一种普拉替尼的结晶盐酸盐的固体形式5
‑
A。34.一种普拉替尼的结晶盐酸盐的固体形式5
‑
B。35.一种(顺式)
‑
N
‑
((S)
‑1‑
(6
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(4
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氟
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基)乙基)
‑1‑
甲氧基
‑4‑
(4甲基
‑6‑
(5
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基氨基)嘧啶
‑2‑
基)环己烷甲酰胺的盐酸盐固体形式，其特征在于以下中的一者或多者：a.在大约(
±
0.2度)6.1
°
、8.9
°
、9.5
°
、15.0
°
、16.6
°
的2θ角处包含特征衍射峰的XRPD图案；和b.特征在于以下的TGA/DSC热谱图：与起始为88.7℃(
±
0.2度)的广泛吸热相关的3.4wt.％的初始质量损失，以及从第一次广泛吸热结束至起始为244.2℃(
±
0.2
°
的熔化结
束观察到6.7wt.％的第二个质量损失事件。36.一种普拉替尼的结晶盐酸盐的固体形式5
‑
C。37.一种(顺式)
‑
N
‑
((S)
‑1‑
(6
‑
(4
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氟
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基)乙基)
‑1‑
甲氧基
‑4‑
(4甲基
‑6‑
(5
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基氨基)嘧啶
‑2‑
基)环己烷甲酰胺的盐酸盐固体形式，其特征在于XRPD图案5
‑
C。38.一种(顺式)
‑
N
‑
((S)
‑1‑
(6
‑
(4
‑
氟
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基)乙基)
‑1‑
甲氧基
‑4‑
(4甲基
‑6‑
(5
‑
甲基
‑
1H
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：缆图药品公司，
类型：发明
国别省市：