杂芳基取代的3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物及其用途制造技术

披露提供了具有式(I)的化合物：(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】杂芳基取代的3
‑
(1
‑
氧代异吲哚啉
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮衍生物及其用途


[0001]本披露涉及杂芳基取代的3
‑
(1
‑
氧代异吲哚啉
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮化合物和组合物以及其用于治疗IKAROS家族锌指2(IKZF2)依赖性疾病或障碍或其中降低IKZF2或IKZF4蛋白水平可减轻疾病或障碍的用途。
[0002]序列表
[0003]本申请是与电子格式的序列表一起提交的。该序列表以2020年8月3日创建的名为PAT058464
‑
US
‑
PSP02_SL.txt的文件提供，其大小为358Kb。将电子格式的序列表中的信息通过引用以其全文并入本文。

技术介绍

[0004]IKAROS家族锌指2(IKZF2)(也称为Helios)是哺乳动物中发现的Ikaros转录因子家族的五个成员之一。IKZF2含有涉及DNA结合的在N
‑
末端附近的四个锌指结构域和涉及蛋白二聚化的在C
‑
末端的两个锌指结构域。IKZF2与Ikaros家族成员Ikaros(IKZF1)、Aiolos(IKZF3)、和Eos(IKZF4)具有约50％同一性，其中在锌指区具有最高同源性(80％+同一性)。这四种Ikaros家族转录因子与相同的DNA共有位点结合，并且当在细胞中共表达时可以彼此异二聚体化。第五种Ikaros家族蛋白Pegasus(IKZF5)与IKZF2仅具有25％同一性，与其他Ikaros家族成员结合不同的DNA位点，并且不易与其他Ikaros家族蛋白异二聚体化。IKZF2、IKZF1和IKZF3主要在造血细胞中表达，而IKZF4和IKZF5在多种组织中表达。(John,L.B.等人,(2011),Mol.Immunol.[分子免疫学]48:1272
‑
1278；Perdomo,J.等人,(2000),J.Biol.Chem.[生物化学杂志]275:38347
‑
38354)。
[0005]据信IKZF2在调节性T细胞(Treg)的功能和稳定性中具有重要作用。IKZF2通过调节性T细胞群体在mRNA和蛋白水平上高度表达。已经显示通过siRNA的IKZF2敲低导致FoxP3的下调并且损害分离的人CD4+CD25+Treg在体外阻断T细胞活化的能力。此外，已经显示IKZF2在分离的鼠Treg中的过表达增加Treg相关标记如CD103和GITR的表达，并且过表达IKZF2的细胞显示出对应答T细胞的遏制增加。还发现IKZF2与FoxP3的启动子(调节性T细胞谱系的限定转录因子)结合，并且影响FoxP3表达。
[0006]已经显示小鼠中表达FoxP3的Treg内的IKZF2的敲除导致活化的Treg失去其抑制性特性，以表达T
‑
效应细胞因子，并承担T
‑
效应功能。IKZF2敲除突变体小鼠在6
‑
8个月龄时发展自身免疫性疾病，活化的CD4和CD8 T细胞、滤泡辅助T细胞和生发中心B细胞的数量增加。这种观察到的作用被认为是细胞内在的，因为给予来自IKZF2敲除小鼠的骨髓但不给予来自IKZF2+/+的骨髓的Rag2
‑
/
‑
小鼠发展自身免疫性疾病。IKZF2影响调节性T细胞功能的直接证据已经在小鼠的分析中显示，其中IKZF2仅在表达FoxP3的细胞(FoxP3
‑
YFP
‑
Cre Heliosfl/fl)中缺失。结果显示，小鼠还发展具有与在整个动物IKZF2敲除中观察到的相似特征的自身免疫性疾病。此外，CHIP
‑
SEQ实验的途径分析还表明IKZF2影响调节性T细胞中STAT5/IL
‑
2Rα途径中基因的表达。在免疫攻击(病毒感染或用绵羊血注射)后，显示IKZF2损
失的这种作用更加明显，并且注意到在免疫刺激后，IKZF2负调节性T细胞开始承担效应T细胞的特征。(Getnet,D.等人,Mol.Immunol.[分子免疫学](2010),47:1595
‑
1600；Bin Dhuban,K.等人,(2015),J.Immunol.[免疫学杂志]194:3687
‑
96；Kim,H
‑
J.等人,(2015),Science[科学]350:334
‑
339；Nakawaga,H.等人,(2016)PNAS[美国国家科学院院刊],113:6248
‑
6253)
[0007]已经显示缺乏DNA结合区的Ikaros同种型的过表达与多种人血液恶性肿瘤相关。最近，已经在成人T细胞白血病和低亚二倍体急性淋巴母细胞白血病中鉴定出导致异常剪接变体的IKZF2基因中的突变。已经提出这些能够二聚化的同种型对引起淋巴瘤发展的Ikaros家族转录因子具有显性负面作用。存活到成年期的IKZF2敲除突变体不会发展淋巴瘤，这支持了该假设(Asanuma,S.等人,(2013),Cancer Sci.[癌症科学]104:1097
‑
1106；Zhang,Z.等人,(2007),Blood[血液]109:2190
‑
2197；Kataoka,D.等人,(2015),Nature Genetics[自然遗传学]47:1304
‑
1315)。
[0008]目前，抗CTLA4抗体在临床中用于靶向肿瘤中的Treg。然而，靶向CTLA4经常引起T效应细胞的全身活化，从而导致过度毒性并限制治疗性效用。多达3/4的用抗PD1和抗CTLA4的组合治疗的患者报道了3级或更高的不良事件。因此，强烈需要提供靶向肿瘤中的Treg而不引起T效应细胞的全身活化的化合物。
[0009]IKZF2特异性降解剂有可能将增强的免疫应答集中在肿瘤内或肿瘤附近的区域，从而为癌症的治疗提供可能更耐受且毒性更小的治疗剂。

技术实现思路

[0010]本披露的化合物具有作为治疗剂的用途，特别是用于癌症和相关疾病。在一方面，本披露的化合物具有IKZF2降解活性，优选地具有等于或低于50μM水平的活性，并且更优选地具有等于或低于10μM水平的活性。在另一方面，本披露的化合物具有针对IKZF2的降解活性，所述降解活性对IKZF1、IKZF3、IKZF4和/或IKZF5中的一种或多种具有选择性。在另一方面，本披露的化合物具有针对IKZF2和IKZF4两者的降解活性。本披露的化合物在治疗其中这种降解活性对患者而言有益的癌症和其他疾病方面具备有用性。例如，虽然不旨在受任何理论的束缚，但诸位专利技术人认为降低肿瘤中Treg中IKZF2的水平可以使患者免疫系统更有效地攻击疾病。总之，本披露提供了用于治疗癌症和其他本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有式(I)的化合物，其中：X1是是每个R1独立地是H、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烷氧基、(C1‑
C6)卤代烷基、(C1‑
C6)卤代烷氧基、(C1‑
C6)羟基烷基、卤素、
‑
OH、
‑
(CH2)0‑2NH2、
‑
(CH2)0‑2NH(C1‑
C6)烷基、
‑
(CH2)0‑2N((C1‑
C6)烷基)2、或CN；或两个R1当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成苯基环或包含1个至2个N原子的5元或6元杂芳基环，其中所述苯基和杂芳基任选地被一个至三个R
13
取代；或者两个R1当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成(C5‑
C6)环烷基环或包含1个至2个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂环烷基环，其中所述环烷基和杂环烷基任选地被一个至三个R
13
取代；或R1和R2当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成苯基环或包含1个至2个N原子的5元或6元杂芳基环，其中所述苯基和杂芳基任选地被一个至三个R
13
取代；或者R1和R2当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成(C5‑
C6)环烷基环或包含1个至2个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂环烷基环，其中所述环烷基和杂环烷基任选地被一个至三个R
13
取代；R2是H、(C1‑
C6)烷基、(C6‑
C
10
)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3‑
C8)环烷基、或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个R4取代；并且所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基任选地被一个或多个R5取代，或R2和R1当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成苯基环或包含1个至2个N原子的5元或6元杂芳基环，其中所述苯基和杂芳基任选地被一个至三个R
13
取代；或者R2和R1当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成(C5‑
C6)环烷基环或包含1个至2个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂环烷基环，其中所述环烷基和杂环烷基任选地被一个至三个R
13
取代；
R2和R3’
当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成苯基环或包含1个至2个N原子的5元或6元杂芳基环，其中所述苯基和杂芳基任选地被一个至三个R
13
取代；或者R2和R3’
当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成(C5‑
C6)环烷基环或包含1个至2个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂环烷基环，其中所述环烷基和杂环烷基任选地被一个至三个R
13
取代；R3是H、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烷氧基、(C1‑
C6)卤代烷基、(C1‑
C6)卤代烷氧基、(C1‑
C6)羟基烷基、卤素、
‑
OH、
‑
(CH2)0‑2NH2、
‑
(CH2)0‑2NH(C1‑
C6)烷基、
‑
(CH2)0‑2N((C1‑
C6)烷基)2、或CN；R3’
是H、(C1‑
C6)卤代烷基、(C1‑
C6)烷基、或(C3‑
C6)环烷基；或R3’
和R2当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成苯基环或包含1个至2个N原子的5元或6元杂芳基环，其中所述苯基和杂芳基任选地被一个至三个R
13
取代；或者R3’
和R2当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成(C5‑
C6)环烷基环或包含1个至2个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂环烷基环，其中所述环烷基和杂环烷基任选地被一个至三个R
13
取代；每个R4独立地选自
‑
C(O)OR6、
‑
C(O)NR6R
6'
、
‑
NR6C(O)R
6'
、卤素、
‑
OH、
‑
NH2、CN、(C6‑
C
10
)芳基、包含1个至4个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3‑
C8)环烷基，以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的4元至7元杂环烷基环，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基基团任选地被一个或多个R7取代；每个R5独立地选自(C1‑
C6)烷基、(C2‑
C6)烯基、(C2‑
C6)炔基、(C1‑
C6)烷氧基、(C1‑
C6)卤代烷基、(C1‑
C6)卤代烷氧基、(C1‑
C6)羟基烷基、卤素、
‑
OH、
‑
NH2、CN、(C3‑
C7)环烷基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基、(C6‑
C
10
)芳基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基，或两个R5当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成(C6‑
C
10
)芳基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基环，其任选地被一个或多个R
10
取代，或两个R5当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成(C5‑
C7)环烷基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环，其任选地被一个或多个R
10
取代；R6和R
6'
各自独立地是H、(C1‑
C6)烷基、或(C6‑
C
10
)芳基；每个R7独立地选自(C1‑
C6)烷基、(C2‑
C6)烯基、(C2‑
C6)炔基、(C1‑
C6)烷氧基、(C1‑
C6)卤代烷基、(C1‑
C6)卤代烷氧基、
‑
C(O)R8、
‑
(CH2)0‑3C(O)OR8、
‑
C(O)NR8R9、
‑
NR8C(O)R9、
‑
NR8C(O)OR9、
‑
S(O)
p
NR8R9、
‑
S(O)
p
R
12
、(C1‑
C6)羟基烷基、卤素、
‑
OH、
‑
O(CH2)1‑3CN、
‑
NH2、CN、
‑
O(CH2)0‑3(C6‑
C
10
)芳基、金刚烷基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的
‑
O(CH2)0‑3‑
5元或6元杂芳基、(C6‑
C
10
)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的单环或双环5元至10元杂芳基、(C3‑
C7)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个R
11
取代，并且所述芳基、杂芳基、和杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)卤代烷基、和(C1‑
C6)烷氧基，或两个R7与它们所附接的碳原子一起形成＝(O)，或两个R7当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成(C6‑
C
10
)芳基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基环，其任选地被一个或多个R
10
取代，或两个R7与它们所附接的原子一起形成(C5‑
C7)环烷基环或包含1个至3个选自O、N、和S的
杂原子的5元至7元杂环烷基环，其任选地被一个或多个R
10
取代；R8和R9各自独立地是H或(C1‑
C6)烷基；每个R
10
独立地选自(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烷氧基、(C1‑
C6)卤代烷基、(C1‑
C6)卤代烷氧基、(C1‑
C6)羟基烷基、卤素、
‑
OH、
‑
NH2、和CN，或两个R
10
与它们所附接的碳原子一起形成＝(O)；每个R
11
独立地选自CN、(C1‑
C6)烷氧基、(C6‑
C
10
)芳基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基和杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烷氧基、(C1‑
C6)卤代烷基、(C1‑
C6)卤代烷氧基、(C1‑
C6)羟基烷基、卤素、
‑
OH、
‑
NH2、和CN；R
12
是(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)卤代烷基、(C6‑
C
10
)芳基、或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基；每个R
13
独立地是(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烷氧基、(C1‑
C6)卤代烷基、(C1‑
C6)卤代烷氧基、(C1‑
C6)羟基烷基、卤素、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑
C6)烷基、
–
N((C1‑
C6)烷基)2、或CN；或两个R
13
与它们所附接的碳原子一起形成＝(O)；R
x
是H或D；p是0、1或2；并且n是1或2；或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R
x
是H。3.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、或式(Ig)：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物，其中n是1。5.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物，其中n是2。6.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik)、式(Il)、或式(Im)；
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体。7.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的化合物，其中R2是(C6‑
C
10
)芳基、(C3‑
C8)环烷基、或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基、环烷基、和杂环烷基任选地被一个至三个R5取代。8.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的化合物，其中R2是(C6‑
C
10
)芳基、(C3‑
C8)环烷基、或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基。9.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的化合物，其中R2是任选地被一个至三个R4取代的(C1‑
C6)烷基。10.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的化合物，其中R2是被一个至三个R4取代的(C1‑
C6)烷基。11.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物，其中R1和R2当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成苯基环或包含1个至2个N原子的6元杂芳基环，其中所述苯基和杂芳基任选地被一个至三个R
13
取代。12.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物，其中R1和R2当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成包含1个至2个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂环烷基环，其任选地被一个至三个R
13
取代。13.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自：3
‑
(5
‑
(1
‑
苄基
‑
1H
‑
咪唑
‑4‑
基)
‑1‑
氧代异吲哚啉
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；3
‑
(5
‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异吲哚啉
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；3
‑
(5
‑
(4
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异吲哚啉
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；3
‑
(5
‑
(1
‑
苄基
‑5‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异吲哚啉
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；4
‑
((3
‑
(2
‑
(2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异吲哚啉
‑5‑
基)
‑5‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)甲基)苯甲腈；
3
‑
(5
‑
(5
‑
甲氧基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异吲哚啉
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；3
‑
(5
‑
(1
‑
乙基
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异吲哚啉
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；3
‑
(1
‑
氧代
‑5‑
(1H
‑
吡唑
‑3‑
基)异吲哚啉
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；3
‑
(5
‑
(1
‑
苄基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异吲哚啉
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；3
‑
(5
‑
(5
‑
甲基
‑1‑
((四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异吲哚啉
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；3
‑
(5
‑
(1
‑
乙基
‑
1H
‑
吲唑
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异吲哚啉
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；3
‑
(5
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：