尼洛替尼的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种尼洛替尼的制备方法。该制备方法包括以下步骤：将化合物A与3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺进行插羰胺化反应，得到胺化产物；以及将胺化产物进行R基脱保护处理，得到尼洛替尼；其中，化合物A具有式Ⅰ所示结构，且式Ⅰ中，R基选自苄基、-COCF3、-CHO或-CO2R’，其中R’基为C1～C10的烷基、C1～C3的烷氧基乙基或C7～C19的芳烷基。上述制备方法合成路线短，反应条件温和，并且由于采用特殊的原料能够使该制备方法在提高尼洛替尼产率的同时降低工艺成本。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化学领域，具体而言，涉及一种。
技术介绍
尼洛替尼（Nilotinib)是一种强效精准的第二代酪氨酸激酶抑制剂，适用范围为 既往治疗（包括伊马替尼）慢性髓性白血病慢性期或加速期的成人患者，该患者的耐药或 不耐受的费城染色体呈阳性。 现有研宄中，很多专利和文献记载了尼洛替尼的不同合成方法。 路线一：现有专利和文献绝大多数都是使用3-(4-甲基-IH-咪唑-1-基）-5-(三 氟甲基）苯胺它作为原料和4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基）嘧啶-2-基胺基）苯甲酸或者 其衍生物偶联得到了尼洛替尼。【主权项】1. 一种，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤： 将化合物A与3- (4-甲基-IH-咪唑-1-基）-5-(三氟甲基）苯胺进行插羰胺化反应， 得到胺化产物；以及将所述胺化产物进行R基脱保护处理，得到所述尼洛替尼； 其中，所述化合物A具有式I所示结构：所述式I中，R基选自苄基、-COCF3、-CHO或-C02R'，其中R'基为(^~C 1(|的烷基、C广 〇3的烷氧基乙基或C 7~C 19的芳烷基。2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，将所述化合物A在有机溶剂、催 化剂以及一氧化碳存在的条件下进行所述插羰胺化反应；其中，所述3-(4-甲基-IH-咪 唑-1-基）-5-(三氟甲基）苯胺与所述化合物A的摩尔比为0. 5:1~2:1，所述催化剂为所 述化合物A摩尔数的0. 1~20 %。3. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂包括第一催化剂和第二 催化剂；其中， 所述第一催化剂选自 PdCl2 (PPh3) 2、PdCl2 (PhCN) 2、PdCl2 (CH3CN) 2、Pd (PPh3) 4、 Pd2 (dba) 3CH2C12、PdCl2 (dppf) CH2Cl^烯丙基氯化钯二聚物组成的组中的一种或多种； 所述第二催化剂选自三苯基膦、三环己基膦四氟硼酸盐、三叔丁基磷、1，1' -双（二苯 基膦）二茂铁、1，2-二（二苯基膦基）乙烷、1，3-二（二苯基膦基）丙烷和1，3-二（二异 丙基膦）丙烷组成的组中的一种或多种。4. 根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自N，N-二甲基 甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮，二甲亚砜和二氧六环组成 的组中的一种或多种。5. 根据权利要求1至4中任一项所述的制备方法，其特征在于，在所述插羰胺化反应的 过程中，向反应体系加入亲核促进剂，所述亲核促进剂为苯酚、对氯苯酚、萘酚和对甲基萘 酚组成的组中的一种或多种。6. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，按占所述化合物A的摩尔数百分比 计，所述亲核促进剂的用量为〇. 17~300%。7. 根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，在所述插羰胺化反应的过程中， 向反应体系加入缚酸剂，所述缚酸剂选自三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺、N，N-二甲基苯胺、 DABCO、DBU、吡啶、碳酸钾、磷酸钾、碳酸钠和磷酸钠组成的组中的一种或多种；优选地，所述 缚酸剂为所述化合物A摩尔数的1~10倍。8. 根据权利要求1至7中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述C ^ C 1(|的烷基选 自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或环己基。9. 根据权利要求1至7中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述C ^ C 3的烷氧基 乙基选自甲氧基乙基、丙氧基乙基或氯乙氧乙基。10.根据权利要求1至7中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述C 7~C 19的芳烷 基选自苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、二苯甲基或三苯甲基。【专利摘要】本专利技术提供了一种。该制备方法包括以下步骤：将化合物A与3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺进行插羰胺化反应，得到胺化产物；以及将胺化产物进行R基脱保护处理，得到尼洛替尼；其中，化合物A具有式Ⅰ所示结构，且式Ⅰ中，R基选自苄基、-COCF3、-CHO或-CO2R’，其中R’基为C1～C10的烷基、C1～C3的烷氧基乙基或C7～C19的芳烷基。上述制备方法合成路线短，反应条件温和，并且由于采用特殊的原料能够使该制备方法在提高尼洛替尼产率的同时降低工艺成本。【IPC分类】C07D401-14【公开号】CN104860929【申请号】CN201510276138【专利技术人】洪浩, 詹姆斯·盖吉, 李九远, 李常峰, 黄高超 【申请人】凯莱英医药集团（天津）股份有限公司, 凯莱英生命科学技术(天津)有限公司, 天津凯莱英制药有限公司, 凯莱英医药化学（阜新）技术有限公司, 吉林凯莱英医药化学有限公司【公开日】2015年8月26日【申请日】2015年5月26日本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种尼洛替尼的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：将化合物A与3‑(4‑甲基‑1H‑咪唑‑1‑基)‑5‑(三氟甲基)苯胺进行插羰胺化反应，得到胺化产物；以及将所述胺化产物进行R基脱保护处理，得到所述尼洛替尼；其中，所述化合物A具有式Ⅰ所示结构：所述式Ⅰ中，R基选自苄基、‑COCF3、‑CHO或‑CO2R’，其中R’基为C1～C10的烷基、C1～C3的烷氧基乙基或C7～C19的芳烷基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：洪浩，詹姆斯·盖吉，李九远，李常峰，黄高超，
申请(专利权)人：凯莱英医药集团天津股份有限公司，凯莱英生命科学技术天津有限公司，天津凯莱英制药有限公司，凯莱英医药化学阜新技术有限公司，吉林凯莱英医药化学有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12