本发明专利技术涉及式(I)的化合物，其中R、R、Ar、W、X和Z全部如说明书所定义。已知本发明专利技术的化合物经由与单纺锤体1(Mps1，也被称为TTK)激酶自身的相互作用直接地或间接地抑制Mps1激酶的纺锤体检查点功能。特别地，本发明专利技术涉及这些化合物作为用于治疗和/或预防增殖性疾病例如癌症的治疗剂的用途。本发明专利技术还涉及用于制备这些化合物的工艺，并且涉及包含这些化合物的药物组合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】抑制剂化合物 引言 本专利技术涉及经由与单极纺锤体l(Mpsl，也被称为TTK)激酶自身的相互作用直接 地或间接地抑制Mpsl激酶的纺锤体检查点功能的化合物。特别地，本专利技术涉及用作用于治 疗和/或预防增殖性疾病例如癌症的治疗剂的化合物。本专利技术还涉及用于制备这些化合物 的工艺，并且涉及包含这些化合物的药物组合物。 专利技术背景 癌症由不受控制和未经调节的细胞增殖引起。精确地，最近的几十年以来，什么引 起细胞变成恶性的并且以不受控制和未经调节的方式增殖一直是高强度的研宄的焦点。这 种研宄已经导致用抗癌剂靶向监督机制（例如负责调节细胞周期的那些）。例如，公布的专 利申请 W0 2009/103966 (CANCER RESEARCH TECHNOLOGY UMITED)涉及在治疗癌症中用双 环基芳基-芳基-胺化合物抑制检查点激酶1 (CHK1)的激酶功能。 细胞周期的主要作用是使无误差的DNA复制、染色体分离和胞质分裂成为可能。 监督机制即所谓的检查点途径，在若干个阶段监视通过有丝分裂的传代。被最好地表征的 中的一个是防止分裂后期的开始直到实现跨越着丝点的合适的张力和附接的纺锤体组装 检查点（HARDWICK KG，1998, "The spindle checkpoint"，Trends Genet 14,1-4)。在检 查点中涉及的蛋白质的大部分通过涉及仅少量的激酶的蛋白结合相互作用施加它们的功 能（MUSACCHIO A 等人，2007, "The spindle-assembly checkpoint in space and time"， Nature Reviews，Molecular and Cell Biology，8,379_393)。含有三个检查点蛋白质 (Mad2、BubRl/Mad3、Bub3)和APC/C辅助因子⑶C20的有丝分裂检查点复合体（MCC)在着 丝点处集中并且充当纺锤体检查点效应子。被需要以放大检查点信号的其他的芯蛋白包括 Madl和激酶Bub 1、Mpsl (也被称为TTK)和Aurora-B (上文参考的MUSACCHIO)。 通过在芽殖酵母中的遗传筛选识别的纺锤体组装检查点信号的第一组分中的 一个被称为用于由Mpsl突变体细胞产生的单极纺锤体的复制的Mpsl (单极纺锤体1) (WEISS E，1996,"The Saccharomyces cerevisiae spindle pole body duplication gene MPS1 is part of a mitotic checkpoint"，J Cell Biol 132，111_123)，然而，其 仍然是在高等真核细胞中最少研宄的检查点组分中的一个。随后，Mpsl基因被示出为 编码必需的双特异性激酶（LAUZE 等人，1995, "Yeast spindle pole body duplication gene MPS1 encodes an essential dual specificity protein kinase''，EMB0 J 14， 1655-1663 以及还有 P0CH 等人，1994, "RPK1, an essential yeast protein kinase involved in the regulation of the onset of mitosis, shows homology to mammalian dual-specificity kinases"，Mol Gen Genet 243,641-653)，所述双特异性激酶从酵母到 人类被保存（MILLS 等人，1992, "Expression of TTK, a novel human protein kinase, is associated with cell proliferation"，J Biol Chem 267,16000-16006)。Mpsl 活性 在G2/M过渡时达到峰值并且在用诺考达唑激活纺锤体检查点后增强（STUCKE等人，2002， "Human Mpsl kinase is required for the spindle assembly checkpoint but not for centrosome duplication"，EMB0 J 21，1723-1732 以及还有 LIU 等人，2003，"Human MPS1 kinase is required for mitotic arrest induced by the loss of CENP-E from kinetochores"，Mol Biol Cell 14,1638-1651)。Mpsl 在激活环中的 Thr676 处的自憐酸 化已经被识别并且对于Mpsl功能是必需的（MATTISON等人，2007，"Mpsl activation loop autophosphorylation enhances kinase activity''，J Biol Chem 282, 30553-30561) 〇 考虑到Mpsl在纺锤体检查点激活中的重要性，开发Mpsl抑制剂（不仅作为 用于进一步研宄其细胞周期相关的功能的工具，而且还作为抗癌治疗的形式）将是优 点。第一代Mpsl抑制剂已经被描述。Cincreasin在酵母细胞中引起染色体错误分 离（mis-segregation)和死亡（D0RER 等人，2005, "A small-molecule inhibitor of Mpsl blocks the spindle-checkpoint response to a lack of tension on mitotic chromosomes"，Curr Biol 15,1070-1076)并且 SP600125,即 JNK(c_Jun 氛基末端激酶） 抑制剂，也经由抑制Mpsl以独立于JNK的方式扰乱纺锤体检查点功能（SCHMIDT等人， 2005,"Ablation of the spindle assembly checkpoint by a compound targeting Mpsl"，EMB0 R印6,866-872)。最近，Mpsl的三个小分子抑制剂被识别（KWIAT0WSKI等人， 2010,"Small-molecule kinase inhibitors provide insight into Mpsl cell cycle function"，Nat Chem Biol 6,359_368;HEWITT 等人，2010，"Sustained Mpsl activity is required in mitosis to recruit 0_Mad2 to the Madl-C_Mad2 core complex''，J Cell Biol 190, 25-34;以及 SANTAGUIDA 等人，2010, "Dissecting the role of MPS1 in chromosome biorientation and the spindle check本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种以下示出的式I的化合物：其中：W是N或C‑R3；X是CH或N；Z是N或C‑H；R1选自氯、(1‑6C)烷基、(1‑8C)杂烷基、芳基、芳基(1‑2C)烷基、杂芳基、杂芳基(1‑2C)烷基、杂环基、杂环基(1‑2C)烷基、(3‑8C)环烷基、(3‑8C)环烷基(1‑2C)烷基、NR7R8、OR9、C(O)R9、C(O)OR9、OC(O)R9、N(R10)OR9、N(R10)C(O)OR9、C(O)N(R10)R9、N(R10)C(O)R9、S(O)pR9(其中p是0、1或2)、SO2N(R10)R9、N(R10)SO2R9、N(R10)SOR9或SON(R10)R9；并且其中R1任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(1‑4C)烷基、(1‑4C)烷氧基、S(O)qCH3(其中q是0、1或2)、甲基氨基或二甲基氨基、芳基、芳基(1‑2C)烷基、杂芳基、杂芳基(1‑2C)烷基、杂环基、杂环基(1‑2C)烷基、(3‑8C)环烷基、或(3‑8C)环烷基(1‑2C)烷基，并且其中在R1上的取代基内存在的任何(1‑4C)烷基、(1‑4C)烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、或(3‑8C)环烷基部分任选地被以下进一步取代：氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(1‑4C)烷基、NRaRb、ORa、C(O)Ra、C(O)ORa、OC(O)Ra、N(Rb)ORa、C(O)N(Rb)Ra、N(Rb)C(O)Ra、S(O)pRa(其中p是0、1或2)、SO2N(Rb)Ra、或N(Rb)SO2Ra，其中Ra和Rb各自独立地选自H或(1‑4C)烷基；R3是氢、(1‑4C)烷基、(3‑6C)环烷基、卤素、CF3、CN和(1‑4C)烷氧基；R4是氢、(1‑3C)烷基、(1‑3C)烷氧基、氟、氯或CF3；Ar具有式：其中：(i)A1、A2和A3中的全部是CH；(ii)A1、A2和A3中的一个是N并且其他是CH；或(iii)A1、A2和A3中的两个是N并且另一个是CH；R5选自氢、氰基、(1‑3C)烷基、(1‑3C)氟烷基、(1‑3C)烷氧基、(1‑3C)氟烷氧基、卤素、(1‑3C)烷酰基、C(O)NR15R16或S(O)2NR15R16，并且其中R15和R16各自独立地选自H或(1‑3C)烷基，并且其中在R5取代基内存在的任何烷基或烷氧基部分任选地被羟基或甲氧基进一步取代；R6选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、脲基、(1‑6C)烷基、(2‑6C)烯基、(2‑6C)炔基，或R6是以下的式的基团：‑L1‑L2‑R17其中L1是不存在的或是式‑[CR18R19]n‑的连接基，其中n是选自1、2、3或4的整数，并且R18和R19各自独立地选自氢或(1‑2C)烷基；L2是不存在的或选自O、S、SO、SO2、N(R20)、C(O)、C(O)O、OC(O)、CH(OR20)、C(O)N(R20)、N(R20)C(O)、N(R20)C(O)N(R21)、S(O)2N(R20)、或N(R21)SO2，其中R20和R21各自独立地选自氢或(1‑2C)烷基；并且R17是(1‑6C)烷基、芳基、芳基‑(1‑6C)烷基、(3‑6C)环烷基、(3‑6C)环烷基‑(1‑4C)烷基、杂芳基、杂芳基‑(1‑4C)烷基、杂环基、杂环基‑(1‑4C)烷基，并且其中R17任选地被独立地选自以下的一个或更多个取代基进一步取代：氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、NR22R23、(1‑4C)烷氧基、(1‑4C)烷基、(3‑8C)环烷基、(3‑8C)环烷基‑(1‑3C)烷基、(1‑5C)烷酰基、(1‑5C)烷基磺酰基、杂环基、杂环基‑(1‑2C)烷基、杂芳基、杂芳基‑(1‑2C)烷基、CONR22R23、和SO2NR22R23；其中R22和R23各自独立地选自氢、(1‑4C)烷基或(3‑6C)环烷基或(3‑6C)环烷基(1‑2C)烷基；并且其中当所述取代基包括烷基、环烷基、杂环基或杂芳基部分时，那么所述部分任选地被以下进一步取代：羟基、氟、氯、氰基、CF3、OCF3、(1‑2C)烷基、(1‑2C)烷氧基、SO2(1‑2C)烷基或NReRf(其中Re和Rf各自独立地选自氢、(1‑3C)烷基、(3‑6C)环烷基、或(3‑6C)环烷基(1‑2C)烷基)；或R17是具有以下的式的基团：‑L3‑L4‑R24L3是不存在的或是式‑[CR25R26]n‑的连接基，其中n是选自1、2、3或4的整数，并且R25和R26各自独立地选自氢或(1‑2C)烷基；L4是不存在的或选自O、S、SO、SO2、N(R27)、C(O)、C(O)O、OC(O)、CH(OR2...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：斯文·赫尔德，J·布拉格，萨瓦德·索兰基，汉纳·伍德沃，塞巴斯蒂安·诺德，V·巴韦特西亚斯，彼得·希德瑞克，保罗·伊诺森蒂，贵明·J·张，布特斯·阿特什，
申请(专利权)人：癌症研究科技有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。