基于脂核苷酸的ARDS治疗制造技术

因此，公开了用于治疗ARDS的组合物和方法。特别地，公开了用于治疗ARDS的组合物，包括在药学上可接受的载体中的一种、两种或更多种二磷酸胞苷(CDP)共轭的前体，其选自由CDP‑胆碱、CDP‑乙醇胺和CDP‑甘油二酯(CDP‑DAG)组成的组。

Treatment of ARDS Based on Liponucleotides

Therefore, combinations and methods for the treatment of ARDS are disclosed. In particular, combinations for the treatment of ARDS are disclosed, including one, two or more conjugated precursors of cytidine diphosphate (CDP) in pharmaceutically acceptable vectors, in groups of free CDP choline, CDP ethanolamine and CDP glyceride (CDP DAG).

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】基于脂核苷酸的ARDS治疗相关申请数据本申请要求2016年6月27日提交的美国临时申请62/355,096号的权益，该申请通过引用整体并入本文。
技术介绍
急性呼吸窘迫综合症(ARDS，也称为急性肺损伤或急性低氧性呼吸衰竭)是一种临床综合症，其特征在于严重受损的肺泡气体交换的急性发作。ARDS可由直接肺损伤(感染、有毒气体吸入等)或创伤、脓毒症或其他身体损伤的间接结果引起。在美国，每年发生大约200，000宗人类ARDS个案。ARDS也可以在其他动物身上发展。一旦发展了ARDS，唯一的治疗选择是ICU中的非针对性支持性管理。目前，大约40％的任何形式ARDS的人类患者死亡，并且更多人类患者患有严重的肺功能缺陷，降低了生活质量。流感是美国每年人类死亡率的第八大原因，每年约有200，000宗住院治疗个案和超过30，000宗死亡个案。流感也具有显著的大流行潜力。例如，1918年的“西班牙流感”大流行导致全世界超过5000万人死亡。流感还具有用于生物战和生物恐怖主义的潜力。大约20％的重症流感患者发展ARDS，这与预后不良有关。非常需要能够预防、延迟或控制严重流感发展为ARDS的新疗法：对于其他起因的ARDS也是如此。主要由磷脂组成的肺表面活性剂对正常肺功能非常重要，并且由肺泡II型(ATII)细胞合成。磷脂对于细胞和细胞器代谢和功能的很多其他方面也是至关重要的。来自ARDS患者的支气管肺泡灌洗液(BALF)的磷脂含量通常较低，尽管尚未确定这个作用的潜在机制。将人工表面活性剂(例如Survanta)直接施用到肺中对于治疗人类的新生儿呼吸窘迫综合症(新生儿RDS)非常有效。然而，在人类ARDS患者中进行表面活性剂替代疗法的近期试验尚无定论或未显示出益处。
技术实现思路
本文显示，流感诱导的ARDS的发展由ATII细胞中磷脂和用于合成磷脂的二磷酸胞苷(CDP)共轭的(conjugated)脂核苷酸(liponucleotide)前体的水平降低所致。这伴随着降低的BALF表面活性剂磷脂含量。所公开的数据表明，流感感染导致ATII细胞减少合成用于合成磷脂的CDP共轭的脂核苷酸前体。这可能由于所述细胞中的流感病毒感染和/或复制而直接发生，或者由于目前已知或将来发现的宿主因子的作用而间接发生，所述宿主因子在其他细胞中响应于作用于所述细胞的病毒感染而被诱导。因此，如本文所公开，在发生损伤或疾病发作之前或之后补充脂核苷酸CDP-胆碱、CDP-乙醇胺、CDP-甘油二酯(CDP-DAG)或其任何组合可以绕过由脂核苷酸合成减少引起的磷脂合成中的阻断(block)，从而改善易受损伤的细胞中的ATII细胞脂核苷酸合成，所述损伤导致所述细胞的正常磷脂产生被延迟和/或完全抑制。这种补充可以导致ATII细胞和表面活性剂磷脂水平上升，从而促进改善的ATII细胞和肺功能。这将预防或延迟流感感染受试者中ARDS的发展，或将降低当前的ARDS的严重性，从而提高流感存活率，并降低与ARDS和机械通气相关的长期临床后遗症的发生率和严重性。这些包括但不限于肺功能降低、肺纤维化、抑郁、创伤后应激障碍和本领域技术人员已知的其他疾病。由于本文描述了由其他损伤引起的ARDS的BALF表面活性剂水平的类似下降，所以这种疗法可以在各种递送模式具有普遍的患者结果益处和对ARDS具有广泛适用性。关注这些脂质的另一个原因是它们对细胞和细胞器代谢和功能的许多其他方面至关重要。ATII细胞具有高代谢活性，因此严重依赖线粒体(Mi)功能来产生能量。Mi功能对其他肺细胞也很重要。Mi膜含有大量的磷脂，其对维持正常的Mi结构和功能起了重要作用。因此，磷脂合成的改变也可能损害Mi的存活力、功能和ATP的产生。这将对ATII细胞功能产生影响。Mi磷脂组合物的变化还可以促进线粒体自噬、Mi依赖性ATII细胞凋亡和MiDNA的释放，其可以具有促炎作用并且可以促成ARDS的发展。本文公开的数据显示，流感诱导的ARDS的发展与ATII细胞中失调的氧化磷酸化和异常线粒体(Mi)形态相关，其可通过使用CDP-胆碱处理来逆转。因此，如本文所公开，在补充脂核苷酸CDP-胆碱、CDP-乙醇胺、CDP-DAG或其任何组合可以绕过由脂核苷酸合成减少引起的磷脂合成中的阻断，从而改善易受损伤的ATII细胞和/或其他肺细胞中的Mi结构和功能，所述损伤导致所述细胞的正常磷脂产生被延迟、受损和/或完全抑制。已知或将来发现的所有肺细胞中所有其他细胞器的质膜和脂质膜都预期含有大量磷脂，这对于所述细胞器的正常功能是非常重要的。因此，磷脂合成的改变将损害质膜和细胞器膜的完整性和功能。这将对ATII细胞和其他肺细胞功能和存活力产生影响。因此，在有或没有化学修饰的情况下，补充脂核苷酸CDP-胆碱和/或CDP-乙醇胺和/或CDP-DAG可以绕过由脂核苷酸合成减少引起的磷脂合成中的阻断，从而改善易受损伤的细胞中的ATII细胞和其他肺细胞质膜和细胞器结构和功能，所述损伤导致所述细胞的正常磷脂产生被延迟和/或完全抑制。因此，公开了用于预防、延迟发展或治疗ARDS的组合物和方法。例如，公开了一种组合物，包括在药学上可接受的载体中的一种、两种或更多种二磷酸胞苷(CDP)共轭的前体，选自由CDP-胆碱、CDP-乙醇胺和CDP-DAG组成的组。DAG是由两个通过酯键共价键合到甘油分子上的脂肪酸(酰基)链组成的甘油酯。存在两种可能的形式：1，2-甘油二酯和1，3-甘油二酯。在一些实施例中，CDP-DAG含有衍生自短链脂肪酸(具有少于6个碳的脂族尾部)、中链脂肪酸(具有6至12个碳的脂族尾部)、长链脂肪酸(具有13至21个碳的脂族尾部)或非常长链的脂肪酸(具有超过22个碳的脂族尾部)的酰基链。脂肪酸可以是天然来源，或者根据本领域技术人员已知的任何方法通过化学合成产生。在一些实施例中，两个酰基链在1、2位。在一些实施例中，两个酰基链在1、3位。在一些实施例中，两个酰基链具有相同的长度(含有相同数量的碳)。在一些实施例中，两个酰基链具有不同的长度。在一些实施例中，CDP-DAG的DAG组分的一个或两个酰基链是单不饱和的(含有一个顺式和/或反式构型的双键)。在一些实施例中，CDP-DAG的DAG组分的一个或两个酰基链是多不饱和的(含有多于一个顺式和/或反式构型的双键)。在一些实施例中，CDP-DAG的DAG组分的一个或两个酰基链是饱和的(不含双键)。在一些实施例中，一个或两个酰基链是化学修饰的。化学修饰包括但不限于甲基化、酯化、酰胺化、硝化、亚硝基化、氧化、硫酸化、乙酰化、醇解、酸解、生物素化、萤光团共轭，以及本领域技术人员已知的其他修饰。在一些实施例中，CDP-胆碱的CDP组分是化学修饰的。化学修饰包括但不限于甲基化、酯化、酰胺化、硝化、亚硝基化、氧化、硫酸化、乙酰化、醇解、酸解、生物素化、萤光团共轭，以及本领域技术人员已知的其他修饰。在一些实施例中，CDP-乙醇胺的CDP组分是化学修饰的。化学修饰包括但不限于甲基化、酯化、酰胺化、硝化、亚硝基化、氧化、硫酸化、乙酰化、醇解、酸解、生物素化、萤光团共轭，以及本领域技术人员已知的其他修饰。在一些实施例中，CDP-DAG的CDP组分是化学修饰的。化学修饰包括但不限于甲基化、酯化、酰胺化、硝化、亚硝基化、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种组合物，包括在药学上可接受的载体中的两种或更多种二磷酸胞苷(CDP)共轭的前体，其选自由CDP‑胆碱、CDP‑乙醇胺和CDP‑甘油二酯(CDP‑DAG)组成的组。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.27 US 62/355,0961.一种组合物，包括在药学上可接受的载体中的两种或更多种二磷酸胞苷(CDP)共轭的前体，其选自由CDP-胆碱、CDP-乙醇胺和CDP-甘油二酯(CDP-DAG)组成的组。2.如权利要求1所述的组合物，包括在药学上可接受的载体中的CDP-胆碱和CDP-DAG。3.如权利要求1所述的组合物，基本上由药学上可接受的载体中的CDP-胆碱和CDP-DAG组成。4.如权利要求2或3所述的组合物，其中CDP-胆碱和CDP-DAG以相同的浓度存在。5.如权利要求1所述的组合物，包括在药学上可接受的载体中的CDP-胆碱、CDP-乙醇胺和CDP-DAG。6.如权利要求5所述的组合物，其中CDP-胆碱、CDP-乙醇胺和CDP-DAG以相同的浓度存在。7.如权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中所述CDP共轭的前体以每kg体重至少0.1ng的浓度共同存在。8.如权利要求1至7中任一项所述的组合物，其中所述CDP共轭的前体包括一种或多种化学修饰，其选自由甲基化、酯化、酰胺化、硝化、亚硝基化、氧化、硫酸化、乙酰化、醇解、酸解、生物素化和萤光团共轭组成的组。9.一种治疗受试者的急性呼吸窘迫综合症(ARDS)的方法，包括向受试者施用有效量的组合物，所述组合物包括一种...

【专利技术属性】
技术研发人员：伊恩·克里斯托弗·戴维斯，
申请(专利权)人：俄亥俄州国家创新基金会，
类型：发明
国别省市：美国,US