用于食欲控制和体重管理的方法和组合物技术

本发明专利技术涉及用于调节食欲或用于治疗食欲紊乱或代谢紊乱如肥胖或超重的方法和组合物，其包含DEG/ENaC受体调节剂。本发明专利技术还涉及鉴定用于食欲调节和/或体重管理的药剂的方法。

Methods and compositions for appetite control and weight management

The present invention relates to methods and compositions for regulating appetite or for treating appetite disorders or metabolic disorders such as obesity or overweight, including DEG/ENaC receptor regulators. The invention also relates to methods for identifying medicines for appetite regulation and/or weight management.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于食欲控制和体重管理的方法和组合物
本专利技术一般涉及用于食欲控制和体重管理的组合物和方法，和用于治疗食欲紊乱和代谢紊乱病症的方法和组合物。具体地，本专利技术涉及使用调节DEG/ENaC离子通道的表达或活性的药剂用于控制食欲和治疗病症例如肥胖的应用，以及鉴定可用于控制食欲和治疗病症例如肥胖的潜在新药剂的方法，所述方法包括对调节DEG/ENaC离子通道活性的化合物进行测定。
技术介绍
肥胖/超重近十年来，超重和/或肥胖群体一直在全球稳步增加，尤其是在美国(Chaudhri,etal.,2005,DrugDiscoveryToday:DiseaseMechanisms2:289-294；Mokdad,etal.,2003,JAMA289:76-79；NguyenandEl-Serag,210,GastroenterolClinNorthAm39:1-7；WangandBeydoun,2007,EpidemiolRev.29:6-28)。由此导致的结果是令人担忧的糖尿病增加、以及显著影响生活质量和发病率的其它相关健康风险的增加。毫不奇怪，这些后续的健康风险将带来显著的健康和社会负担(Kopelman,2000,Nature404:635-643；Must,etal.,1999,JAMA282:1523-1529；Wang,etal.,2008,Obesity16:2323-2330)。肥胖在中国也已经成为一种常见疾病。肥胖的病因是多方面的，包括遗传因素和各种环境影响，例如，久坐不动的生活方式、和现代社会中随处可得的高热量食物(Bleich,etal.,2008,AnnuRevPublicHealth29:273-295；ROssner,2002,IntJObesRelatMetabDisord26(Suppl4):S2-4)。然而，造成肥胖的确切机制仍不甚明了。目前，有5种抗肥胖药物被FDA批准，包括Xenical(一种胰脂肪酶抑制剂)、Qsymia,Belviq,和Contrave(通过作用于中枢神经系统来抑制食欲的药物)、和Saxenda(作用于葡萄糖代谢的药物)。这些药物的功效有限(52周体重减少仅3-9％)，并且会引起严重副作用，包括急性肾损伤、肝损伤、头痛等。这些药物的退出率高达50％，主要原因是不可耐受的副作用。对于抗肥胖药物的全球需求，已经导致在抵制进行性的体重增加的药物和食品方面的研发。涉及多种不同作用机制的药物已经被提出用于体重控制，包括可以增加胃肠道蠕动的药物、和可以通过调节胃肠道的机械感觉(mechanosensation)来控制食欲或饱腹感的药物。DEG/ENaC离子通道退化蛋白/上皮钠通道(Degenerin/EpithelialSodiumChannel,缩写DEG/ENaC)基因家族编码参与后生动物的多种细胞功能的钠通道。该超家族包括上皮钠通道(ENaC)、酸敏感离子通道(ASICs)、pickpocket(PPK)基因(在双翅目(Dipteraorder)昆虫，包括果蝇和蚊子中)，参与感觉传导的退化蛋白亚基(在线虫，例如秀丽隐杆线虫(Caenorhabditiselegans)中)，以及肽门控HydraNa+通道(HyNaC)(在水螅虫类中)(IsraelHanukogluandAaronHanukoglu,Gene579(2016)95–132)。在秀丽隐杆线虫、果蝇和小鼠中的之前研究已经证实，退化蛋白/上皮钠通道成员作为一组保守的机械感觉离子通道来发挥作用(O'Haganetal.,2005,NatureNeuroscience8:43–50；Hwangetal.,2007,CurrentBiology17:2105–2116；Zhongetal.,2010,CurrentBiology20:429–434)。近来的研究(WilliamHOlds1,TianXu,eLife2014；3:e04402)显示，在果蝇中，肠神经元通过专化的机械感觉离子通道，在进食调节方面发挥着主要作用。具体地，已经证实，在果蝇中ppK1离子通道存在于围裹肠道肌肉的后肠神经元上，并且证实，机械感觉离子通道ppK1基因的缺乏或药物抑制可以导致食物摄取增加。哺乳动物DEG/ENaC超家族成员明显区别于在非脊椎后生动物物种中的同源物，具有低的序列相似性。哺乳动物DEG/ENaC家族包括两类，即，上皮钠通道(ENaCs)和酸敏感离子通道(ASICs)。ENaC在远端肾单位中、在远端结肠中对于Na+的重吸收具有明确作用，并且在控制气道上皮上的液体膜方面也表现出明确作用。ENaC可以被临床上用作保钾利尿剂的药物阿米洛利(amiloride)和氨苯蝶啶(triamterene)所抑制。ASICs是存在于中枢和外周神经元中的H+活化通道，在这些位置的活化可以诱导神经元去极化。ASICs参与疼痛感知、恐惧表现、和缺血后的神经变性。然而然，在现有技术中没有DEG/ENaC离子通道参与哺乳动物的食物摄取或食欲控制的教导。本专利技术人期望克服现有技术中的至少一个缺陷、或提供有用的备选方案。更为具体地，本专利技术人致力于提供治疗替代物，该替代物可以通过调节DEG/ENaCs的活性，用于在哺乳动物中调节食欲和控制体重、用于对抗超重/肥胖和与肥胖相关的病症。专利技术概述第一方面，本专利技术提供，通过在有需要的个体中施用DEG/ENaC受体调节剂来调节食欲的方法，所述方法包括：向所述个体施用包含治疗有效量的所述调节剂和任选地可药用载体的组合物，其中所述调节剂能够调节DEG/ENaC受体的活性。第二方面，本专利技术提供，在个体中治疗或预防食欲紊乱病症或代谢紊乱病症，如肥胖或超重、或肥胖相关病症的方法，所述方法包括：向所述个体施用包含治疗有效量的调节剂和任选地可药用载体的组合物，其中所述调节剂能够调节DEG/ENaC受体的活性。第三方面，本专利技术提供，用于鉴定调节食欲和/或控制体重的药剂的方法，所述方法包括步骤：提供测定试验，所述测定试验能够测定对DEG/ENaC受体表达或活性的调节；向所述测定试验中引入疑似DEG/ENaC调节剂的化合物；和确定是否发生DEG/ENaC调节，其中调节DEG/ENaC离子通道的表达或活性水平的化合物是用于调节食欲或控制体重的候选药剂。第四方面，本专利技术提供，用于调节食欲或控制体重、或用于治疗食欲紊乱病症或代谢紊乱病症例如肥胖或超重或肥胖相关病症的药物组合物，所述药物组合物包含：DEG/ENaC受体调节剂和可药用载体。通过下面的专利技术详述，本领域技术人员将充分理解本专利技术及其优点。应当明了，本专利技术的各个方面仅是对实施和使用本专利技术的具体方式的举例说明，而非对本专利技术范围的限制。附图简述图1显示退化蛋白(DEG)/上皮钠通道(ENaC)的系统发生树。ENaC、ASICs、和代表其它DEG/ENaC亚家族的成员，果蝇的pickpocket(PPK),秀丽隐杆线虫的DEGMEC4,和H.aspersa的肽门控FaNaC，的蛋白质序列，使用ClustalW比对法进行比对。此外，也显示了胆汁酸敏感离子通道BASIC(也称作ASIC5,hINaC或BLINaC)。物种以单字母表示，其中c,鸡；h,人；l,七鳃鳗；r,大鼠；s,鲨鱼；本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种在有需要的个体中调节食欲的方法，包括给个体施用治疗有效量的能够调节DEG/ENaC受体活性的调节剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种在有需要的个体中调节食欲的方法，包括给个体施用治疗有效量的能够调节DEG/ENaC受体活性的调节剂。2.一种治疗或预防个体的食欲紊乱或代谢紊乱病症，如肥胖或超重或肥胖相关病症，的方法，包括给个体施用治疗有效量的能够调节DEG/ENaC受体活性的调节剂。3.根据权利要求1或2的方法，其中DEG/ENaC受体是阿米洛利敏感性受体。4.根据权利要求1或2的方法，其中所述方法包括调节至少一种选自αENaC,βENaC,γENaC,ASIC1,ASIC2,ASIC3,ASIC4和ASIIC5的DEG/ENaC蛋白的活性。5.根据权利要求1或2的方法，其中个体是哺乳动物，优选人。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述调节剂是抑制剂，并且抑制食欲以诱导减少的食物摄入和/或体重减轻。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述调节剂诱导个体的脂肪减少。8.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述调节剂是活化剂，并且刺激食欲以诱导食物摄入增加和/或体重增加。9.根据前述权利要求中任一项的方法，其中在进食之前或期间施用调节剂，优选在进食之前5分钟至3小时，例如15分钟施用。10.根据前述权利要求中任一项的方法，其中所述调节剂与DEG/ENaC受体相互作用，优选与胃肠道中的一种或多种DEG/ENaC受体相互作用。11.根据权利要求6所述的方法，其中所述调节剂包括能够抑制ENaC通道和ASIC通道两者的抑制剂。12.根据权利要求6所述的方法，其中所述调节剂包括阿米洛利或阿米洛利类似物，例如具有以下结构式的化合物。其中X是卤素，例如氟，氯或溴，优选X是氯，R1-R8独立地选自H，具有1-12个碳的烷基，具有7-13个碳的芳烷基，芳基或杂芳基，其中每个烷基或芳烷基取代基的烷基部分可以任选地和独立地进一步被选自以下的取代基取代一次或多次：卤素，羟基，具有1-6个碳的烷氧基，芳基，杂芳基，氨基，具有1-6个碳的烷基氨基，具有2-12个碳的二烷基氨基，羧酸，或形式上衍生自羧酸和具有1-6个碳的醇的酯，且其中每个芳基，芳烷基或杂芳基取代基的芳族部分可以任选地和独立地进一步被选自以下的取代基取代一次或多次：卤素，具有1-6个碳的烷基，氨基，具有1-6个碳的烷基氨基，具有2-12个碳的二烷基氨基，羧酸，或形式上衍生自羧酸和具有1-6个碳的醇的酯。13.根据权利要求12所述的方法，其中阿米洛利类似物是具有以下结构式的化合物其中R1,R2,R7和R8独立地为H，具有1-6个碳的烷基，或具有7-13个碳的芳烷基。14.根据权利要求6所述的方法，其中所述调节剂包括选自下组的阿米洛利类似物：benzamil,phenam...

【专利技术属性】
技术研发人员：范洁清，刘燕，许枞，
申请(专利权)人：上海药苑生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31