本发明专利技术涉及川穹嗪在制备治疗子宫内膜异位症药物中的应用，本发明专利技术通过采用腹腔注射子宫内膜法建立EMs小鼠模型，并分别设置对照组、川芎嗪低剂量组和川芎嗪高剂量组，实验结果表明，川穹嗪能够减小EMs模型小鼠异位病灶，减少异位病灶中血小板聚集，降低异位病灶中EMT、FMT以及纤维化程度，对子宫内膜异位症具有明显的治疗作用，且川穹嗪与普维拉、内美通、丹那唑等药物相比，安全性更高，具有很好的应用前景。
Application of Chuanqiongzi in the Preparation of Drugs for Endometriosis
The invention relates to the application of chuanqiongzi in the preparation of drugs for treating endometriosis. The EMs mouse model is established by intraperitoneal injection of endometrium, and the control group, the low dose group of chuanqiongzi and the high dose group of chuanxiongzi are set up respectively. The experimental results show that chuanqiongzi can reduce the ectopic lesions of EMs model mice, reduce platelet aggregation in the ectopic lesions and reduce the difference. EMT, FMT and the degree of fibrosis in the lesions have obvious therapeutic effects on endometriosis. Compared with other drugs such as Puvira, Nemedone and Danazole, Chuanqiongzi has higher safety and good application prospects.
【技术实现步骤摘要】
川穹嗪在制备治疗子宫内膜异位症的药物中的应用
本专利技术涉及中药单体川穹嗪的新用途
，具体地说，是川穹嗪在制备治疗子宫内膜异位症的药物中的应用。
技术介绍
子宫内膜异位症(endometriosis)是指有功能的子宫内膜出现于子宫腔内壁以外的部位。它引起的继发性痛经、不孕、慢性盆腔痛等症状严重影响患者的生活质量。尽管子宫内膜异位症为妇科良性疾病，但它具有侵袭性、广泛种植、易复发的特征，与恶性肿瘤十分相似。子宫内膜异位症是育龄妇女的一个常见病和多发病，发病率高达15％，并且发病率呈逐年上升趋势。虽然子宫内膜异位症的发现已有100多年的历史，并且多年来对子宫内膜异位症的发病机理进行了深入广泛的研究，但其确切的发病机理还不十分清楚。由于病因不明，目前治疗方法有多种，尚无一种药物能达到根治效果。因此，积极探索有效的治疗方法具有十分重要的意义。临床和实验研究证实，子宫内膜异位症是激素依赖性疾病。子宫内膜异位症患者初潮前无发病，绝经后异位的内膜可逐渐萎缩被吸收，如使用雌激素替代疗法，此病还会复发。而切除卵巢或服用danozol使机体处于低雌激素状态，病灶可明显缩小，疗程结束后随着体内雌激素水平的恢复，有的病人也会复发。可见子宫内膜异位症是雌激素依赖性疾病。异位内膜可随卵巢周期性变化而出现周期性增生、分泌变化，但变化不一定与子宫腔内膜变化同步；卵巢雌/孕激素的周期性分泌，对异位内膜和在位内膜起同样的作用，但雌二醇可能起主导作用，特别是中期的雌二醇峰在刺激子宫内膜增厚的同时，也可刺激异位的内膜生长。因此子宫内膜异位症的激素治疗一般采用假孕疗法和假绝经疗法，能够取得一定的疗效。但由于雌二醇水平的降低，导致患者出现类似更年期样的改变，带来了比较明显的副作用。同时此类药物价格昂贵，且长期服用导致肝功能损害，停药后又易复发，这些缺点限制了这些药物的应用。天然四甲基吡嗪又名川芎嗪,是从伞形科藁本属植物川芎中分离提纯的生物碱单体,是中药川芎的主要有效成分，是活血行气祛瘀的一种中药活性生物碱。川芎又是药膳中常用的药材之一，与乌鸡同食，可以养阴活血，是女性滋补佳品。中国专利申请：CN104547905B公开了一种用于预防子宫内膜异位症术后复发的中药组合物及应用，由以下重量配比的原料药组成：淡竹叶150-450份，赤芍100-300份，莪术100-300份，柴胡100-300份。药物的制剂形式为胶囊剂、颗粒剂、片剂、散剂，且可应用于制备预防III-IV期子宫内膜异位症术后复发的中药组合物中。中国专利申请：CN107582552A公开了一种中药单体川穹嗪(TMP)的应用，具体为川穹嗪在膀胱癌耐药细胞中的耐药逆转应用。该专利技术通过研究证实川穹嗪能够增强人膀胱癌细胞系Pumc-91/ADM对阿霉素以及T24/DDP细胞对顺铂的敏感性，膀胱癌耐药细胞经川穹嗪处理后，耐药细胞的增殖被抑制，耐药性受到逆转，耐药细胞周期阻滞在G1期，同时伴有S期的降低，耐药相关蛋白(MRP1、LRP、GST、BCL-2)在核酸及蛋白水平表达下降，并且具有剂量依赖性。川穹嗪能够用于膀胱癌耐药细胞耐药性的逆转，增强膀胱癌细胞对化疗药物的敏感性。但是关于本专利技术川穹嗪在制备治疗子宫内膜异位症的药物中的应用目前还未见报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术的不足，提供一种川穹嗪的新用途。为实现上述目的，本专利技术采取的技术方案是：川穹嗪作为唯一活性成分在制备治疗子宫内膜异位症的药物中的应用。作为本专利技术的一个优选实施方案，如上所述药物可按照药物常规制备方法制备成为临床上可接受的药物制剂。作为本专利技术的一个优选实施方案，所述药物制剂为颗粒剂、散剂、胶囊剂、片剂、合剂或口服液。所述川穹嗪的结构如下所示：所述川穹嗪的合成方法包括：(1)丁炔醇路线；(2)氨基丁醇路线；(3)丁二醇路线；(4)丁二酮双肟路线；(5)β-溴代乙酰丙酸和氨置反应管中，热至120～130℃得四甲基毗嗪；(6)丁酮路线。本专利技术优点在于：1、本专利技术探索得到川穹嗪可用于治疗子宫内膜异位症疾病，治疗效果显著，且川穹嗪与普维拉、内美通等药物相比，安全性更高，具有很好的应用前景。2、现有技术中针对子宫内膜异位症的治疗，一般采用假孕疗法和假绝经疗法，但由于雌二醇水平的降低，导致患者出现类似更年期样的改变，带来了比较明显的副作用，同时此类药物价格昂贵，且长期服用导致肝功能损害，停药后又易复发。针对上述问题，本专利技术提供了一种新的治疗子宫内膜异位症的治疗方法，且疗效更佳，不会造成不良影响，具有很好的应用前景。3、本专利技术中可将川穹嗪按照常规的制备方法制备成多种剂型，便于患者使用。具体实施方式下面结合具体实施方式，进一步阐述本专利技术。应理解，这些实施例仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。此外应理解，在阅读了本专利技术记载的内容之后，本领域技术人员可以对本专利技术作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。实施例1动物实验1材料1.1实验动物30只BALB/c雌鼠，6周龄，体质量18-20g。购买于上海杰思捷实验动物有限公司。饲养及实验于复旦大学妇产科医院研究所实验动物房。1.2实验试剂川芎嗪，2,3,5,6-Tetramethylpyrazine，美国Sigma公司。2实验方法本实施例采用腹腔注射子宫内膜法建立EMs小鼠模型，分为对照组(CTL，不给药)、川芎嗪低剂量组(LTMP，25mg/kg)和川芎嗪高剂量组(HTMP，100mg/kg)，每周测量小鼠体重并进行热板实验，苯甲酸雌二醇干预3周后(仍为造模阶段)，腹腔注射给药2周后取材，测量异位病灶重量。2.1造模方法取12只BALB/c雌鼠作为供体小鼠，剩余18只BALB/c雌鼠作为受体小鼠。采用近交系小鼠间异体子宫碎片腹腔内注射造模。在造模前1周，每只大约18-20g供体小鼠后肢肌注苯甲酸雌二醇每2天一次(3μg/150μL)，1毫克/次，使其子宫增大。供体小鼠子宫增大后取其双角子宫，剪碎使组织至直径<1mm3。用规格为1ml的一次性注射器吸入800μL生理盐水混匀子宫碎片，再接长为8cm的不锈钢长针头。然后将受体小鼠腹部按摩，待小鼠排尿，在中下腹距离腹中线1cm处入针注射。每2只供体小鼠子宫碎片平均注射分给3只受体小鼠，18只受体小鼠即完成EMs(子宫内膜异位症)小鼠模型的建造。2.2分组与给药建模后，将18只受体小鼠给予以下处理方法：使用苯甲酸雌二醇干预3周，之后按照随机数字表的方法分为等量的三组治疗2周(隔天进行腹腔注射)，每组6只。三组分别为：对照组(CTL)，建模后不接受治疗；川芎嗪低剂量组(LTMP)，建模后给予川芎嗪25mg/kg；川芎嗪高剂量组(HTMP)，建模后给予川芎嗪100mg/kg。给药2周，一共5周。术后第1周到第5周，每周对小鼠进行称量体重以及测量热板时间(0、7、14、21、35天)。2.3观察指标采用免疫组化法检测小鼠的TGF-β1、CD41、NK1R、α-SMA、CollagenI等指标的表达水平，Masson染色，目的判断异位病灶的纤维化程度，推测川芎嗪对异位病灶种植及生长的影响。3实验结果3.1重量实验结果经川芎嗪治疗后，EMs模型小鼠热板时间延长，异位病灶重量减轻。3.2免疫组化实验结果本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.川穹嗪作为唯一活性成分在制备治疗子宫内膜异位症的药物中的应用。
【技术特征摘要】
1.川穹嗪作为唯一活性成分在制备治疗子宫内膜异位症的药物中的应用。2.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述药物可按照药物常规制备方法制备成临床上可接受的药物制剂。3.根据权利要求2...
【专利技术属性】
技术研发人员：张婷婷，郭孙伟，黄圣惠，
申请(专利权)人：上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院，
类型：发明
国别省市：上海,31
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