一种化合物在治疗或预防高原病中的用途制造技术

本发明专利技术提供了一种具有通式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗高原病的药物组合物中的用途，所述的高原病选自在海拔2000m以上的高原环境下产生的急性高原病或慢性高原病。

Use of a compound in the treatment or prevention of altitude sickness

The invention provides a compound with general formula I or its pharmaceutically acceptable salt for use in the preparation of pharmaceutical compositions for treating altitude sickness, which is selected from acute altitude sickness or chronic altitude sickness occurring at altitude above 2000 m.

【技术实现步骤摘要】
一种化合物在治疗或预防高原病中的用途
本专利技术涉及生物医药领域，具体涉及一种符合通式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防高原病的药物组合物中的用途。
技术介绍
高原反应即高原病，是人到达一定海拔高度后，身体为适应因海拔高度而造成的气压差、含氧量少、空气干燥等的变化而产生的自然生理反应。高原反应的症状一般表现为头疼、心慌、疲倦、胸闷、气短、呕吐、食欲减退、抽搐、意识恍惚、认知能力骤降等。体征为心率加快、呼吸加深、血压轻度异常、颜面或四肢水肿、口唇紫绀等。目前预防和调治高原反应的多为红景天、高原宁、西洋参、丹参丸、百服宁等药品或相关保健品。例如专利CN103829245A、CN103948896A、CN104274808A、CN104288262A、CN104288735A、CN104288476A、CN104721202A、CN104706771A、CN105168308A、CN105193839A等，但是这些药品或食品存在见效慢、副作用多等缺陷。本专利技术人惊奇的发现一类前列环素受体(PGI2)激动剂化合物，其在治疗或预防高原病方面具有显著的疗效。专利WO2002/88084公开了作为PGI2受体激动剂的化合物作为活性成分的医药组合物及在抑制血小板凝集、抑制3H-Iloprost与血小板膜的结合作用、增加血小板内cAMP的作用方面的医药用途。专利WO2010/150865公开了一种晶体，该晶体是PGI2受体激动剂，以该晶体作用有效成分的药物组合物可以治疗或预防短暂性脑缺血发作、糖尿病性神经病变、糖尿病性坏疽、末梢循环障碍、胶原病、经皮冠状动脉成形术即PTCA后的再阻塞或再狭窄、动脉硬化、血栓症、高血压、肺动脉高压、缺血性疾病、心绞痛、肾小球肾炎、糖尿病性肾炎、慢性肾功能衰竭、过敏、支气管哮喘、溃疡、褥疮、经皮腔内斑块旋切术及支架置入等经皮冠状动脉介入治疗后的再狭窄、透析导致的血小板减少、脏器或组织的纤维化相关疾病、勃起障碍、炎性肠病、胃炎、胃溃疡、缺血性眼病、突发性聋、无血管性骨坏死、伴随非甾体类抗炎药即NSAIDs的给药而发生的肠道损伤、伴随椎管狭窄症而产生的症状等。但未公开本专利技术所述的化合物在制备治疗或预防高原病的药物组合物中的用途。赛乐西帕(Selexipag，Uptravi)，即2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(甲磺酰基)-乙酰胺，是一款口服前列环素受体激动剂，治疗肺动脉高压用以延缓疾病进展和降低患者住院风险。迄今为止，尚未见Uptravi(Selexipag)应用于高原环境的报道。专利CN102099026A公开了一种含有美西特田与赛乐西帕作为活性成分的药物组合物及其在治疗高血压、肺动脉高压、糖尿病性动脉病、心衰竭、勃起障碍、心绞痛或肺纤维化中的用途。专利CN107286104A公开了一种无定形赛乐西帕药物组合物的制备方法及其在制备肺动脉高压药物的用途。但均未公开本专利技术所述的化合物在制备治疗或预防高原病的药物组合物中的用途。
技术实现思路
本专利技术提供了一种符合通式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防高原病的药物组合物中的用途；其中，R1和R2分别独立的选自苯基或被取代的苯基，所述苯基的取代基选自卤原子、C1-C4烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、羟基、羧基、氰基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基或硝基；A选自NR4、O、S、SO或SO2，其中R4选自氢原子、C1-C4烷基或链烯基；G选自SO2；R3选自氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羟基、C1-C4烷基、被取代的C1-C4烷基、苯基、被取代的苯基、苯氧基、被取代的苯氧基、杂环基或被取代的杂环基，所述C1-C4烷基、苯基、苯氧基或杂环基的取代基选自卤原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、羟基、羧基、氰基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基或硝基。优选的，所述C1-C4烷基选自甲基、乙基、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、(CH3)3C-、CH3CH2CH(CH3)-或(CH3)2CH-CH2-。优选的，所述卤原子选自F、Cl、Br或I。优选的，所述卤代烷基为所述C1-C4烷基的任意位置被卤原子取代。优选的，所述烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。优选的，所述杂环基选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、三嗪基、噻嗪基、噻唑基、咪唑基、异噻唑基、唑基、异恶唑或哒嗪基。优选的，所述链烯基选自乙烯基、丙烯基、丁烯基或2-甲基丙烯基。优选的，所述通式I的化合物中：R1和R2分别独立的选自苯基或被取代的苯基，其取代基选自卤原子、C1-C4烷基、羟基、羧基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基；A选自NR4，其中，R4选自C1-C4烷基；G选自SO2；R3选自C1-C4烷基。在本专利技术的具体实施方式中，所述通式I的化合物中R1选自苯基，R2选自苯基，A选自NR4，G选自SO2，R3选自甲基；其中，R4选自(CH3)2CH-；其化学结构式如下：本专利技术所述的符合通式I的化合物的制备方法，包括如下步骤：1)通过将式II所示化合物与碘化钠在酸存在的条件下反应，制备获得式III所示化合物，其中式II所示化合物与碘化钠的摩尔比为1：(5-8)；2)将步骤1)制备获得的式III所示化合物与式IV所示化合物在碱存在的条件下反应，制备获得式V所示化合物，其中，式III所示化合物与式IV所示化合物的摩尔比为1：(2-7)。3)将步骤2)制备获得的式V所示化合物与式VI所示化合物在碱存在的条件下反应，制备获得式I所示化合物，其中式V所示化合物与式VI所示化合物的摩尔比为1：(2.5-3.5)。优选的，所述步骤1)中的酸为乙酸、硫酸中的一种或其组合，所述反应的溶剂选自乙腈、丙酮或乙酸乙酯中的一种或两种以上的组合，所述反应的温度为65-100℃，所述反应的时间为10-12h。优选的，所述步骤2)中所述反应的溶剂选自环丁砜、N,N-二甲基咪唑啉酮、N-甲基吡咯烷酮或甲亚砜中的一种或两种以上的组合，所述碱选自碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠中的一种或两种以上的组合，所述反应的温度为150-165℃，反应时间为9-11h。优选的，所述步骤3)中所述碱为叔丁醇钾，所述反应的温度为0-15℃，所述反应时间为2.5-4h。本专利技术所述的高原病选自在高原环境下产生的急性高原病和慢性高原病。优选的，所述的急性高原病选自高原昏迷、高原脑水肿、高原肺水肿或脑、肺异常症状同时存在的混合型疾病；所述的慢性高原病选自高原心脏病、高原红细胞增多症、高原高血压、高原低血压或心脏病、红细胞增多症同时存在的混合型疾病。优选的，所述高原病的临床表现选自头疼、头昏、心慌、心率加快、疲倦、胸闷、气短、呼吸加深、恶心、呕吐、失眠、乏力、眼花、嗜睡、食欲减退、抽搐、意识恍惚、手足麻木、唇指发绀、颜面水肿、四肢水肿或认知能力骤降中的一种或两种以上的组合。本专利技术还提供了一种符合通式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备高原环境下保护心肺功能的药物组合物中的用途。优选的，所述通式I的化合物中：R1和R2分别独立的选自苯基或被取代的苯基，其取代基选自卤原子、C1-C4烷基、羟基、羧基、氨基、一烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.符合通式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防高原病的药物组合物中的用途；

【技术特征摘要】
1.符合通式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防高原病的药物组合物中的用途；其中，R1和R2分别独立的选自苯基或被取代的苯基，所述苯基的取代基选自卤原子、C1-C4烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、羟基、羧基、氰基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基或硝基；A选自NR4、O、S、SO或SO2，其中R4选自氢原子、C1-C4烷基或链烯基；G选自SO2；R3选自氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羟基、C1-C4烷基、被取代的C1-C4烷基、苯基、被取代的苯基、苯氧基、被取代的苯氧基、杂环基或被取代的杂环基，所述C1-C4烷基、苯基、苯氧基或杂环基的取代基选自卤原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、羟基、羧基、氰基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基或硝基。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述通式I的化合物中：R1和R2分别独立的选自苯基或被取代的苯基，其取代基选自卤原子、C1-C4烷基、羟基、羧基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基；A选自NR4，其中，R4选自C1-C4烷基；G选自SO2；R3选自C1-C4烷基。3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述通式I的化合物中R1选自苯基，R2选自苯基，A选自N...

【专利技术属性】
技术研发人员：何昆仑，张泽宇，高晓健，刘春蕾，李鑫，李晨，
申请(专利权)人：中国人民解放军总医院，
类型：发明
国别省市：北京,11