通过激活α蛋白激酶1调节免疫应答的组合物和方法技术

本公开文本提供了组合物和方法，所述组合物和方法涉及激活α‑激酶1(ALPK1)以调节免疫应答以及治疗或预防癌症、感染、炎症及相关疾病和障碍以及增强对靶抗原的免疫应答。本公开文本还提供了作为α蛋白激酶1(ALPK1)激动剂的式(I)的杂环化合物及其激活ALPK1、调节免疫应答以及治疗诸如癌症的疾病的用途，其中A

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】通过激活α蛋白激酶1调节免疫应答的组合物和方法
本专利技术涉及用于通过激活α蛋白激酶1(ALPK1)进行的疗法的组合物和方法。
技术介绍
关于炎性反应机制的研究已经鉴定出充当必需的信号传导组分的各种蛋白激酶。蛋白激酶的缺陷通常与人类炎性疾病、癌症和糖尿病的发病机理相关。α-酶是独特的蛋白激酶超家族，显示出与典型的蛋白激酶的序列相似性很小。已鉴定出总共六个α激酶成员，包括α-蛋白激酶1(ALPK1)、ALPK2、ALPK3、细长因子-2激酶(eEF2K)、和瞬时受体电位阳离子通道M6和M7(TRPM6和TRPM7)(RyazanovAG等人,CurrBiol19999(2):R43-45；RyazanovAG等人,ProcNatlAcadSciUSA199794(10):4884-4889)。ALPK1被鉴定为上皮细胞中含有筏(raft)的蔗糖异构酶(SI)囊泡的新组分(HeinetM等人,J.Biol.Chem.2005280(27):25637-43)。已显示ALPK1将肌球蛋白1磷酸化并且在细胞外转运至顶端质膜中起重要作用。在小鼠中转座子插入的ALPK1纯合子失活性突变导致运动协调缺陷，这可以通过过表达全长ALPK1来补救(ChenM等人,BMCNeurosci.201112:1)。若干项遗传相关性研究揭示了痛风风险中有ALPK1，尽管并非所有已鉴定的多态性都能在所有群体中复制(WangSJ等人,J.Mol.Med.201189:1241-51；KoAM等人,J.Intl.Epidemiol.201342:466-474；ChibaT等人,HumanCell201528:1-4)。其他遗传相关性研究将ALPK1关联为慢性肾脏疾病、心肌梗塞和糖尿病的风险因素(YamadaY等人JMedGenet201350:410-418；FujimakiT等人,BiomedReport20142:127-131；ShimotakaS等人,BiomedReport12013940-44；YamadaY等人,Biomed.Report2015DOI:10.3892/br.2015.439)。小鼠中ALPK1的过表达导致较低的睾丸素水平以及促炎细胞因子IL-1β和TGF-β的产生增加，表明ALPK1与睾丸素之间的平衡可能在睾丸素介导的促炎细胞因子的抑制中起作用(KuoTM等人,JSteroidBiochemMolBiol2015154:150-158)。还已揭示ALPK1激活在包括肺癌、结直肠癌和乳腺癌的癌症中起作用(LiaoHF等人ScientificReports20166:27350；StrietzJ等人,Oncotarget20161-16)。最近的研究已揭示出ALPK1是由某些细菌激活的先天免疫应答的重要调节因子。例如，通过APLK1响应于福氏志贺氏菌(S.flexneri)、鼠伤寒沙门氏菌(S.typhimurium)、和脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseriameningitides)感染而促进TIFA寡聚和白细胞介素8(IL-8)的表达，表明它是针对细菌的先天免疫的关键调节因子(MilivojevicM等人,PLoSPathog201713(2):e1006224)。Zimmerman等人描述了由幽门螺杆菌(Helicobacterpylori)类型IV分泌系统触发的ALPK1和TIFA依赖性先天免疫应答。(ZimmermannS等人,CellReports201720(10):2384-95)。这两项研究均表明细菌代谢物庚糖-1,7-双磷酸(HBP)激活TIFA依赖性先天免疫。存在其临床表现是由炎症和各种感染引起的许多疾病、障碍和病症。需要用于调节靶组织中的炎症以治疗此类疾病、障碍和病症的新方法。本公开文本解决了这种需要。
技术实现思路
本专利技术部分地基于以下发现：某些细菌代谢物(包括D-甘油-β-D-甘露-庚糖1,7-双磷酸(庚糖1,7双磷酸或“HBP”)以及D-甘油-β-D-甘露-庚糖-1-磷酸(HMP-1bP)、L-甘油-D-甘露-庚糖-1β-ADP(H1b-ADP-6L)和D-甘油-D-甘露-庚糖-1β-ADP(H1b-ADP))和本文描述的由式IA、IB、或IC表示的其衍生物诱导下游信号传导的ALPK1依赖性激活，包括诸如IL-8和TNFα的促炎细胞因子的表达增加。从目前关于ALPK1及其在通过细菌代谢物激活先天免疫中的作用所知的，HMP-1bP、其下游产物H1b-ADP-6L并且特别是H1b-ADP的生物活性是出乎意料的。本公开文本还提供了由H1b-ADP和H1b-ADP衍生物产生的抗肿瘤活性的证据并且证明H1b-ADP与免疫检查点抑制剂和免疫调节剂(包括抗PD-L1和抗PD-1抗体、抗CTLA4抗体、和抗CD4抗体)的共给予具有协同抗肿瘤作用。本公开文本还显示H1b-ADP与免疫调节剂(包括干扰素α(INFα)、干扰素基因刺激因子(“STING”)激动剂、和TLR激动剂(雷西莫特)中的每一种)的共给予具有协同抗肿瘤作用。因此，本公开文本提供了组合物和方法，所述组合物和方法涉及调节免疫应答，治疗癌症，增强对靶抗原的免疫应答，治疗可通过激活NFkB、p38、和JNK细胞信号传导通路的治疗而改善的疾病或障碍，以及通过激活ALPK1治疗或预防由感染原引起的疾病或障碍。在某些实施方案中，ALPK1激活通过给予ALPK1激动剂实现，所述ALPK1激动剂选自HBP、HMP-1bP、H1b-ADP-6L、和H1b-ADP，优选HMP-1bP、H1b-ADP-6L、和H1b-ADP，并且最优选H1b-ADP-6L和H1b-ADP，或本文描述的由式IA、IB、或IC表示的其衍生物。在一些实施方案中，本公开文本提供了调节受试者的免疫应答的方法，所述方法包括向所述受试者给予包含本文描述的由式I、IA、IB、或IC表示的ALPK1激动剂中的任何一种的组合物。本专利技术公开了作为ALPK1激动剂的新型杂环化合物。所述化合物由式(I)表示：其中A1、A2、L1、L2、L3、Z1、Z2、W1、W2、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7是如本文定义的。在本公开文本的范围中还包括式I的化合物的立体异构体、互变异构体、稳定同位素、前药、和药学上可接受的盐。A1和A2独立地选自O、S和-C(R8R9)-，其中R8和R9独立地选自H、D、-OH、N3、-CN、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷酰氧基、C1-C4烷酰氧基和经取代或未经取代的芳烷氧基，其中任选的取代基是1-3个独立地选自D、卤素、-OH、＝O、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基；A1或A2中的至少一个是-C(R8R9)；其中A1中的R8或R9可以与A2中的R8或R9环化以形成C3-C6环烷基和含有3至9个环成员并且具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的环杂烷基，各自任选地被1-3个独立地选自D、卤素、-OH、＝O、C1-C4烷基和C1-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种由式(I)表示的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171027 CN PCT/CN2017/107962;20180416 CN PCT/CN201.一种由式(I)表示的化合物：



和/或其立体异构体、互变异构体、稳定同位素、前药或药学上可接受的盐，其中：
A1和A2独立地选自O、S和-C(R8R9)-，其中R8和R9独立地选自H、D、-OH、N3、-CN、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷酰氧基、C1-C4烯氧基和经取代或未经取代的芳烷氧基，其中任选的取代基是1-3个独立地选自D、卤素、-OH、＝O、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基；A1或A2中的至少一个是-C(R8R9)；其中A1中的R8或R9可以与A2中的R8或R9环化以形成C3-C6环烷基和含有3至9个环成员并且具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的环杂烷基，各自任选地被1-3个独立地选自D、卤素、-OH、＝O、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代；
L1和L2独立地选自O、CH2、CHF和CF2；
L3是O、S或CH2；
Z1和Z2独立地选自O和S；
W1是-C(R10R11)-，其中R10和R11独立地选自H、D、-OH、卤素、和选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4烯氧基、芳烷氧基和R12CO2-的任选经取代的基团，其中R12选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烯氧基、C1-C4烷基氨基、C3-C6环烷基、含有3至6个环成员并且具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的环杂烷基、C6-C10芳基、和含有5至10个环原子并且具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的杂芳基；其中R10和R11的任选取代基是1-3个独立地选自D、卤素、-OH、＝O、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基；
W2是H或任选地被1-3个独立地选自D、卤素、-OH、＝O、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3烯氧基和R12CO2-的取代基取代的C1-C3烷基，其中R12是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、C3-C6环烷基、含有3至6个环成员并且具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的环杂烷基、C6-C10芳基、和含有5至10个环原子并且具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的杂芳基；
R1是C6-C10芳基或含有5至10个环原子并且具有1-4个选自N、O和S的杂原子作为环成员的杂芳基，其中R1任选地被1-3个选自D、卤素、-OH、＝O、CN、NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基胺、C1-C4二烷基胺和(R13R14)NCO-的取代基取代，其中R13和R14独立地选自H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、含有3至6个环成员并且具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的环杂烷基、C6-C10芳基、和含有5至10个环原子并且具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的杂芳基；
R2、R3和R4独立地选自H、D、卤素、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基；
R5、R6和R7选自H、D、卤素和-OH、R12CO2-，其中R12选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烯氧基、C1-C4烷基氨基、C3-C6环烷基、含有3至6个环成员并且具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的环杂烷基、C6-C10芳基、和含有5至10个环原子并且具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的杂芳基；其中R5、R6和R7的相邻基团中的任意两个可以环化以形成含有5至9个环成员并且具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的环杂烷基，各自任选地被1-3个独立地选自D、卤素、-OH、＝O、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代。


2.根据权利要求1所述的化合物，其为式IA的化合物，和/或其立体异构体、稳定同位素、前药或药学上可接受的盐，



其中：
Y1和Y2独立地选自H、D、-OH、N3、-CN、卤素和选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷酰氧基、C1-C4烯氧基和芳烷氧基的任选经取代的基团；其中任选的取代基是1-3个独立地选自D、卤素、-OH、-O、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基；
R1-R7、L1-L3、Z1、Z2、W1和W2是权利要求1中定义的。


3.根据权利要求2所述的化合物，其中
Y1和Y2独立地选自H、D、-OH、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷酰氧基和C1-C4烯氧基；
R1-R7、L1-L3、Z1、Z2、W1和W2是权利要求1中定义的。


4.根据权利要求2所述的化合物，其中
Y1和Y2独立地选自-OH、卤素、C1-C4烷基和C1-C4烷酰氧基；
R1-R7、L1-L3、Z1、Z2、W1和W2是权利要求1中定义的。


5.根据权利要求1所述的化合物，其为式IB的化合物，和/或其立体异构体、稳定同位素、前药或药学上可接受的盐，



其中：
n1和n2各自是独立地选自0-2的整数；
X1和X2独立地选自H、D、-OH、N3、-CN、卤素和选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷酰氧基、C1-C4烯氧基和芳烷氧基的任选经取代的基团；其中任选的取代基是1-3个独立地选自D、卤素、-OH、＝O、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基；
R1-R7、L1-L3、Z1、Z2、W1和W2是权利要求1中定义的。


6.根据权利要求5所述的化合物，其中n1和n2各自是0。


7.根据权利要求5或权利要求6所述的化合物，其中
X1和X2独立地选自H、D、和C1-C4烷基；
R1-R7、L1-L3、Z1、Z2、W1和W2是权利要求1中定义的。


8.根据权利要求1所述的化合物，其为式IC的化合物，和/或其立体异构体、稳定同位素、前药或药学上可接受的盐，



其中：
A1是-C(R10R11)-、O或S；
R1-R9、L1-L3、Z1、Z2、W1和W2是式I中定义的。


9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R2、R3、和R4各自是H。


10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R5、R6、和R7各自独立地选自-OH、和C1-C4烷酰氧基。


11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中L3是O。


12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中L2是O。


13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中L1是O或S。


14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中W1是-C(R10R11)-，其中R10和R11独立地选自H、D、-OH、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4烷酰氧基、C1-C4烯氧基和R12CO2-，其中R12选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷酰氧基和C1-C4烯氧基。


15.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中W1是-C(R10R11)-，其中R10和R11独立地选自H、D、-OH、卤素和C1-C4烷酰氧基。


16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中W2是任选地被1-3个独立地选自D、卤素、-OH、＝O和C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3烯氧基和R12CO2-的取代基取代的C1-C3烷基，其中R12是C1-C烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷基氨基。


17.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中W2是任选地被1-3个独立地选自D、卤素、-OH和R12CO2-的取代基取代的C1-C3烷基，其中R12是C1-C3烷基。


18.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中W2是任选地被1个选自-OH和R12CO2-的取代基取代的C1烷基，其中R12是C1-C3烷基。


19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中R1选自





20.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中R1选自





21.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中R1是





22.根据权利要求1所述的化合物和/或其立体异构体、稳定同位素、前药或药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：











23.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至22中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。


24.一种用于激活ALPK1的方法，所述方法包括给予有效量的根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐。


25.一种用于调节需要这种治疗的受试者的免疫应答的方法，所述方法包括向所述受试者给予有效量的根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐；或向所述受试者给予包含ALPK1激动剂、编码ALPK1的多核苷酸或其组成性活性突变体、或ALPK1蛋白或所述蛋白的组成性活性突变体中的任何一种的组合物。


26.一种用于治疗需要这种治疗的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者给予有效量的根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐；或向所述受试者给予包含ALPK1激动剂、编码ALPK1的多核苷酸或其组成性活性突变体、或ALPK1蛋白或所述蛋白的组成性活性突变体中的任何一种的组合物。


27.一种用于增强受试者对靶抗原的免疫应答的方法，所述方法包括向所述受试者给予有效量的根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐；或向所述受试者给予包含ALPK1激动剂、编码ALPK1的多核苷酸或其组成性活性突变体、或ALPK1蛋白或所述蛋白的组成性活性突变体中的任何一种的组合物。


28.一种用于治疗可通过激活受试者细胞中的NFkB、p38、和JNK细胞信号传导通路的治疗而改善的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述受试者给予有效量的根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐；或向所述受试者给予包含ALPK1激动剂、编码ALPK1的多核苷酸或其组成性活性突变体、或ALPK1蛋白或所述蛋白的组成性活性突变体中的任何一种的组合物。


29.一种用于治疗或预防有需要的受试者的由选自细菌、病毒、或寄生虫的感染原引起的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述受试者给予有效量的根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐；或向所述受试者给予包含ALPK1激动剂、编码ALPK1的多核苷酸或其组成性活性突变体、或ALPK1蛋白或所述蛋白的组成性活性突变体中的任何一种的组合物。


30.根据权利要求25所述的方法，其中调节免疫应答选自先天免疫的激活和适应性免疫的激活。


31.根据权利要求26所述的方法，其中所述癌症选自软组织肉瘤、乳腺癌、头颈癌、黑色素瘤、宫颈癌、膀胱癌、血液系统恶性肿瘤、胶质母细胞瘤、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、乳腺癌、肾癌、肺癌、梅克尔细胞癌、小肠癌、甲状腺癌、急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、胃癌、胃肠道间质瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、肝癌、白血病、淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、脑癌、和多发性骨髓瘤。


32.根据权利要求27所述的方法，其中所述靶抗原是选自腺病毒、乙型柯萨奇病毒、巨细胞病毒、东部马脑炎病毒、埃博拉病毒、肠病毒71、EB病毒、乙型流感嗜血杆菌(Hib)、丙型肝炎病毒(HCV)、疱疹病毒、人类免疫缺陷病毒(HIV)、人类乳头瘤病毒(HPV)、钩虫、马尔堡病毒、诺如病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、轮状病毒、伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphi)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、化脓链球菌(Streptococcuspyogenes)、水痘、西尼罗病毒、鼠疫耶尔森杆菌(Yersiniapestis)、和寨卡病毒的感染原的抗原。


33.根据权利要求27所述的方法，其中所述ALPK1激动剂、所述编码ALPK1的多核苷酸或其组成性活性突变体、或所述ALPK1蛋白或所述蛋白的组成性活性突变体充当用于治疗或预防炭疽、龋齿、美洲锥虫病、登革热、白喉、埃立克体病、甲型或乙型肝炎、疱疹、季节性流感、日本脑炎、麻风病、莱姆病、疟疾、麻疹、腮腺炎、包括脑膜炎和败血病的脑膜炎球菌病、盘尾丝虫河盲症、疫咳(百日咳)、肺炎球菌病、脊髓灰质炎、狂犬病、风疹、血吸虫病、严重急性呼吸综合征(SARS)、带状疱疹、天花、梅毒、破伤风、肺结核、兔热病、蜱传脑炎病毒、伤寒热、锥虫病、黄热病、或内脏利什曼病的疫苗的疫苗佐剂。


34.根据权利要求28所述的方法，其中所述疾病或障碍选自肺结核、脑膜炎、肺炎、溃疡、脓毒症、鼻炎、哮喘、过敏、COPD、炎性肠病、关节炎、肥胖症、辐射诱导的炎症、银屑癣、特应性皮炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、阿尔茨海默氏病、系统性红斑狼疮(SLE)、自身免疫性甲状腺炎(格雷夫病)、多发性硬化症、强直性脊柱炎大疱性疾病、光化性角化病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、斑秃、和由所述丙型肝炎病毒(HCV)、所述乙型肝炎病毒(HBV)或所述人类免疫缺陷病毒(HIV)引起的疾病和障碍。


35.根据权利要求29所述的方法，其中所述感染原是细菌。


36.根据权利要求29所述的方法，其中所述感染原是病毒。


37.根据权利要求29所述的方法，其中所述感染原是寄生虫。


38.根据权利要求35所述的方法，其中所述细菌是革兰氏阴性细菌或革兰氏阳性细菌。


39.根据权利要求38所述的方法，其中所述革兰氏阴性细菌选自鲍曼不动杆菌(Acinetobacterbaumanii)、伴放线杆菌(Aggregatobacteractinomycetemcomitans)、杆菌状巴尔通体(Bartonellabacilliformis)、汉氏巴尔通体(Bartonella.henselae)、五日热巴尔通体(Bartonellaquintana)、双歧杆菌疏螺旋体(BifidobacteriumBorrelia)、百日咳博德特氏菌(Bortadellapertussis)、布鲁氏菌属物种(Brucellasp)、洋葱伯克霍尔德菌(Burkholderiacepacis)、类鼻疽伯克霍尔德菌(Burkholderiapsedomallei)、空肠弯曲杆菌(Campylobacterjejuni)、人心杆菌(Cardiobacteriumhominis)、胎儿弯曲杆菌(Campylobacterfetus)、肺炎衣原体(Chlamydiapneumonia)、沙眼衣原体(Chlymydiatrahomatis)、艰难梭菌(Clostridiumdifficile)、蓝藻细菌(Cyanobacteria)、侵蚀艾肯菌(Eikennellacorrodens)、肠杆菌(Enterobacter)、粪肠球菌(Enterococcusfaccium)、大肠杆菌(Escherichiacoli)、大肠杆菌0157、土拉弗朗西斯菌(Franceillatularensis)、具核梭杆菌(Fusobacteriumnucleatum)、流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenza)、嗜沫嗜血杆菌(Haemophilusaphrophilus)、杜克雷嗜血杆菌(Haemophilusducreyi)、副流感嗜血杆菌(Haemophilusparainfluenzae)、幽门螺杆菌(Helicobacterpylori)、金格杆菌(Kingellakingae)、肺炎克雷伯杆菌(Klebsiellapneumonia)、军团杆菌(Legionellabacteria)、嗜肺军团菌血清1型(Legionellapneumophilaserogroup1)、钩端螺旋体属(Leptospria)、摩氏摩根菌(Morganellamorganii)、淋病奈瑟氏菌(Neisseriagonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟氏菌(Neisseriameningitidis)、奇异变形杆菌(Proteusmirabilis)、普通变形杆菌(Proteusvulgaris)、粘化变形杆菌(Proteusmyxofaciens)、雷氏普罗威登斯菌(Providenciarettgeri)、产碱普罗威登斯菌(Providenciaalcalifaciens)、斯氏普罗威登斯菌(Providenciastuartii)、绿脓假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)、少动假单胞菌(Pseudomonaspaucimobilis)、恶臭假单胞菌(Pseudomonasputida)、荧光假单胞菌(Pseudomonasfluorescens)、食酸假单胞菌(Pseudomonasacidovorans)、立克次体属(Rickettsiae)、肠道沙门氏菌(Salmonellaenterica)、伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphi)、甲型副伤寒沙门氏菌、乙型副伤寒沙门氏菌(SalmonellaparatyphitypesA,Btyphus)、都柏林沙门氏菌(Salmonella.dublin)、亚利桑那沙门氏菌(Salmonellaarizonae)、猪霍乱沙门氏菌(Salmonellacholeraesuis)、粘质沙雷氏菌(Serratiamarcescens)、痢疾志贺氏菌(Schigelladysenteriae)、福氏志贺氏菌(Schigellaflexneri)、鲍氏志贺氏菌(Schigellaboydii)、宋内志贺氏菌(Schigellasonnei)、密螺旋体属(Treponema)、嗜麦芽窄食单胞菌(Stenotrophomonasmaltophilia)、霍乱弧菌(Vibriocholerae)、拟态弧菌(Vibriomimicus)、溶藻弧菌(Vibrioalginolyticus)、霍氏弧菌(Vibriohollisae)、副溶血性弧菌(Vibrioparahaemolyticus)、创伤弧菌(Vibriovulnificus)和鼠疫耶尔森杆菌(Yersiniapestitis)。


40.根据权利要求38所述的方法，其中所述革兰氏阳性细菌选自放线菌属(Actinomycetes)、炭疽杆菌(Bacillusanthracis)、枯草杆菌(Bacillussubtilis)、破伤风梭菌(Clostridiumtetani)、产气荚膜梭菌(Clostridium.perfingens)、肉毒梭菌(Clostridiumbotulinum)、破伤风梭菌(Clostridiumtetani)、白喉棒状杆菌(Corynebacteriu...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·徐，许枞，刘丹阳，范洁清，潘延芳，T·R·李，X·陈，
申请(专利权)人：上海药苑生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31