通过抑制α蛋白激酶1治疗炎症和相关疾病和病症的方法技术

技术编号:23515418 阅读:55 留言:0更新日期:2020-03-18 01:46
本公开提供涉及抑制α‑激酶1(ALPK1)来治疗炎症和炎症性疾病、病症和病况,以及治疗自身免疫疾病、由细菌感染引起的疾病或病症、或癌症的方法。

Treatment of inflammation and related diseases and disorders by inhibiting \u03b1 - protein kinase 1

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】通过抑制α蛋白激酶1治疗炎症和相关疾病和病症的方法专利
本专利技术涉及通过抑制α蛋白激酶1(ALPK1)治疗炎症和相关疾病和病症的方法。专利技术背景关于炎症应答机制的研究已经鉴定了多种充当必要信号传导组成的蛋白激酶。蛋白激酶的缺陷常常与人类炎症性疾病、癌症和糖尿病的发病机理有关。α激酶代表一种新型的蛋白激酶超家族,与常规蛋白激酶表现出很少的序列相似性。已经鉴定了总共六种α激酶成员,包括α-蛋白激酶1(ALPK1)、ALPK2、ALPK3、延伸的因子-2激酶(eEF2K)、和瞬时受体电位阳离子通道M6和M7(TRPM6和TRPM7)。RyazanovAG等,CurrBiol1999,9(2):R43-45;RyazanovAG等,ProcNatlAcadSciUSA1997,94(10):4884-4889。ALPK1被鉴定为上皮细胞中含有筏(raft)的蔗糖异构酶(SI)囊泡的新组成。HeinetM等,J.Biol.Chem.(2005)280(27):25637-25643。已表明了ALPK1使肌球蛋白1磷酸化,并在胞外转运至顶端质膜中起至关重要的作用。在小鼠中转座子插入的ALPK1纯合子失活性突变导致运动协调缺陷,其可通过过表达全长ALPK1来补救。ChenM等,(2011)BMCNeurosci.12:1。几项遗传学相关性研究表明ALPK1有痛风风险,尽管并非所有已鉴定的多态性都能在所有群体中复制。WangSJ等,(2011)J.Mol.Med.89:1241-1251;KoAM等,(2013)J.Intl.Epidemiol.42:466-474;ChibaT等,(2015)HumanCell28:1-4。其他遗传学相关性研究将ALPK1视为慢性肾病、心肌梗塞和糖尿病的风险因素。YamadaY等(2013)JMedGenet50:410-418;FujimakiT等,(2014)BiomedReport。2:127-131;ShimotakaS等,(2013)BiomedReport.1:940-944;YamadaY等,(2015)Biomed.ReportDOI:10.3892/br.2015.439。额外的功能研究已经表明ALPK1参与免疫应答。例如,通过促进TIFA寡聚化和对福氏志贺氏杆菌(S.flexneri)、鼠伤寒沙门氏菌(S.typhimurium)和脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseriameningitides)的感染的应答而促进IL-8表达,ALPK1被认为是针对细菌的固有免疫的调节剂。MilivojevicM等,(2017)PLoSPathog13(2):e1006224。在小鼠ALPK1中过表达ALPK1导致了更低的睾酮水平,增加的促炎性细胞因子IL-1β和TGF-β的产生,这表明ALPK1和睾酮之间的平衡可能在睾酮介导的抑制促炎性细胞因子中起作用。KuoTM等,(2015)JSteroidBiochemMolBiol(2015)154:150-158。最近,显示出肌球蛋白IIA与ALPK1相互作用,调节痛风发作中的TNF运输。LeeCP等,(2016)Sci.Report6:25740。在某些癌症中也已发现了ALPK1表达和突变,所述癌症包括肺癌、结直肠癌和乳腺癌。LiaoHF等(2016)ScientificReports.6:27350;StrietzJ等,(2016)Oncotarget1-16。在高血糖症的小鼠模型,ALPK1的过度表达加速了多种早期肾病。KuoTM等,(2016).BiochimkaBiophysikaActa1862:2034-2042。有许多疾病、病症和病况的临床表现是由过度和/或慢性炎症造成的。需要用于抑制和/或减少靶组织中的炎症以治疗此类疾病、病症和病况的新方法。本公开解决了此需求。专利技术概述本专利技术部分地基于以下发现:抑制ALPK1可有效降低若干不同的炎症动物模型中的炎症及其临床效应,以及减少不同人和鼠细胞系中促炎性细胞因子的产生。因此,本公开提供了治疗需要此类治疗的受试者中的炎症的方法,该方法包括向该受试者施用ALPK1抑制剂。本公开还提供了用于治疗炎症性疾病、病症或病况的方法,该方法包括向需要此类治疗的受试者施用ALPK1抑制剂。在实施方案中,所述炎症性疾病、病症或病况的特征在于慢性或过度炎症。在实施方案中,所述炎症性疾病或病症选自由于过度产生促炎性细胞因子导致的炎症性肠病、关节炎、肥胖症、痛风、辐射诱导的炎症、银屑病、心血管疾病、糖尿病、包括肺、结肠和乳腺的癌症的上皮癌、T细胞介导的超敏性疾病、过敏性疾病、特应性皮炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、阿尔茨海默氏病、系统性红斑狼疮(SLE)、自身免疫性甲状腺炎(格雷夫氏病)、多发性硬化症、强直性脊柱炎和大疱病。在实施方案中,所述炎症性疾病或病症选自炎症性肠病、关节炎、肥胖症和辐射诱导的炎症。在实施方案中,所述炎症性肠病选自克罗恩氏病和溃疡性结肠炎。在实施方案中,所述ALPK1抑制剂是激酶抑制剂。在实施方案中,所述激酶抑制剂是1-苄基-3-十六烷基-2-甲基-1H-咪唑-3-碘化盐,或其其他卤素盐。在实施方案中,所述ALPK1抑制剂是针对ALPK1的抗体或抗ALPK1-Fc融合蛋白。在实施方案中,所述ALPK1抑制剂是ALPK1反义多核苷酸。在实施方案中,所述ALPK1抑制剂是针对ALPK1的干扰RNA,该干扰RNA选自微小RNA(miRNA)、小干扰RNA(siRNA)和短发夹RNA(shRNA)。在实施方案中,本公开还提供了一种药物组合物,其包含ALPK1抑制剂和载剂或赋形剂,供在本文所述的方法中使用。在实施方案中,所述ALPK1抑制剂是激酶抑制剂。在实施方案中,所述激酶抑制剂是1-苄基-3-十六烷基-2-甲基-1H-咪唑-3-碘化盐,或其其他卤素盐。在实施方案中,所述药物组合物经配制用于通过口或直肠途径递送。在实施方案中,所述药物组合物被配制成片剂或胶囊形式的口服剂型。在实施方案中,所述药物组合物被配制成软膏、栓剂或灌肠剂形式的直肠剂型。在实施方案中,所述药物组合物被配制成肠胃外剂型。在实施方案中,所述肠胃外剂量适用于通过静脉内、动脉内或肌肉内途径的施用,例如通过注射水性液体。本公开还提供了用于治疗需要此类治疗的受试者中的自身免疫疾病、由细菌感染引起的疾病或病症、或癌症的方法,该方法包括向该受试者施用α-激酶1(ALPK1)抑制剂。在所述方法是治疗癌症的方法的实施方案中,所述癌症可选自肺癌、结直肠癌和乳腺癌。在所述方法是用于治疗自身免疫疾病的方法的实施方案中,所述自身免疫疾病可选自系统性血管炎、肾小球肾炎(链球菌感染后肾小球肾炎)、干燥综合征(Sjogren'ssyndrome)、银屑病性关节炎、痛风、痛风性关节炎、反应性关节炎、感染性休克、格雷夫斯氏病、古德帕斯丘综合征、重症肌无力、自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性肌炎、恶性贫血、乳糜泻、湿疹、自身免疫性甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗需要此类治疗的受试者中的炎症的方法,该方法包括向该受试者施用α-激酶1(ALPK1)抑制剂。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170706 CN PCT/CN2017/0919951.一种用于治疗需要此类治疗的受试者中的炎症的方法,该方法包括向该受试者施用α-激酶1(ALPK1)抑制剂。


2.一种用于治疗炎症性疾病、病症或病况的方法,该方法包括向需要此类治疗的受试者施用α-激酶1(ALPK1)抑制剂。


3.根据权利要求2所述的方法,其中所述炎症性疾病或病症选自由于过度产生促炎性细胞因子的炎症性肠病、关节炎、肥胖症、辐射诱导的炎症、银屑病、T细胞介导的超敏性疾病、过敏性疾病、特应性皮炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、阿尔茨海默氏病、系统性红斑狼疮(SLE)、自身免疫性甲状腺炎(格雷夫氏病)、多发性硬化症、强直性脊柱炎和大疱病。


4.根据权利要求3所述的方法,其中所述炎症性疾病或病症选自炎症性肠病、关节炎、肥胖症和辐射诱导的炎症。


5.根据权利要求4所述的方法,其中所述炎症性肠病选自克罗恩氏病和溃疡性结肠炎。


6.根据权利要求1-5中任一项的方法,其中所述ALPK1抑制剂是激酶抑制剂。


7.根据权利要求6所述的方法,其中所述激酶抑制剂是1-苄基-3-十六烷基-2-甲基-1H-咪唑-3-碘化盐,或其其他卤素盐。


8.根据权利要求1-5中任一项所述的方法,其中所述ALPK1抑制剂是针对ALPK1的抗体或抗ALPK1-Fc融合蛋白。


9.根据权利要求1-5中任一项所述的方法,其中所述ALPK1抑制剂是ALPK1反义多核苷酸。


10.根据权利要求1-5中任一项所述的方法,其中所述ALPK1抑制剂是针对ALPK1的干扰RNA,该干扰RNA选自微小RNA(miRNA)、小干扰RNA(siRNA)和短发夹RNA(shRNA)。


11.一种药物组合物,其包含权利要求7所述的激酶抑制剂,和载剂或赋形剂。


12.一种ALPK1的抑制剂,其供在治疗有需要的受试者中的炎症的方法中使用。


13.一种ALPK1的抑制剂,其供在治疗炎症性疾病、病症或病况的方法中使用,该炎症性疾病、病症或病况选自由于过产生促炎性细胞因子的炎症性肠病、关节炎、肥胖症、辐射诱导的炎症、银屑病、T细胞介导的超敏性疾病、过敏性疾病和特应性皮炎。


14.权利要求12所述的ALPK1的抑制剂,用于治疗炎症性肠病、关节炎、肥胖症或辐射诱导的炎症的方法中。


15.权利要求13所述的ALPK1的抑制剂,用于治疗克罗恩氏病或溃疡性结肠炎的方法中。


16.权利要求11所述的药物组合物,其供在治疗炎症性疾病、病症或病况的方法中使用,该炎症性疾病、病症或病况选自由于过产生促炎性细胞因子的炎症性肠病、关节炎、肥胖症、辐射诱导的炎症、银屑病、T细胞介导的超敏性疾病、过敏性疾病和特应性皮炎。


17.权利要求11所述的药物组合物,其供在治疗克罗恩氏病或溃疡性结肠炎的方法中使用。


18.一种用于治疗需要此类治疗的受试者中的自身免疫疾病、由细菌感染引起的疾病或病症、或癌症的方法,该方法包含括向...

【专利技术属性】
技术研发人员:T·许T·R·李许枞范洁清刘丹阳潘延芳
申请(专利权)人:上海药苑生物科技有限公司
类型:发明
国别省市:上海;31

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