苯并噻唑和喹啉衍生物及其用途制造技术

提供了式(I)或(II)化合物和相关组合物以及其用作α

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】苯并噻唑和喹啉衍生物及其用途


[0001]本专利技术涉及具有作为α蛋白激酶1(ALPK1)抑制剂的活性的苯并噻唑和喹啉衍生物及其用于治疗的方法。

技术介绍

[0002]α
‑
激酶与常规蛋白激酶几乎没有序列相似性。已经鉴定了总共六个α激酶成员。这些包括α
‑
蛋白激酶1(ALPK1)、ALPK2、ALPK3、延长因子
‑
2激酶(eEF2K)和瞬时受体电位阳离子通道M6和M7(TRPM6和TRPM7)。参见Ryazanov等人，《最新生物学(Curr Biol)》9:R43
‑
45(1999)和Ryazanov等人，《美国国家科学院院刊(Proc Natl Acad Sci USA)》94:4884
‑
4889(1997)。
[0003]ALPK1是一种胞质内丝氨酸苏氨酸蛋白激酶，其在通过TRAF
‑
相互作用蛋白与叉头相关结构域(TIFA)依赖性促炎核因子
‑
κ
‑
B(NFkB)信号传导活化对细菌的先天免疫应答中起重要作用。参见Zimmermann等人《细胞报告(Cell Rep.)》20:2384
‑
2395(2017)；Milivojevic等人，《公共科学图书馆
·
病原体(PLoS Pathog.)》13:E1006224
‑
E1006224(2017)；和Zhou等人，《自然(Nature)》561:122/>‑
126(2018)。
[0004]ALPK1信号传导的不适当活化与过度或不适当炎症相关的疾病和病症有关。例如，ALPK1与单钠尿酸一水合物(MSU)诱导的炎症和痛风有关。Lee等人，《科技报告(Sci.Rep.)》6:25740
‑
25740(2016)。在口腔鳞状细胞癌中，ALPK1的升高表达也与淋巴结转移和肿瘤生长相关。Chen等人，《美国病理学杂志(Am J Pathol)》189:190
‑
199(2019)。另外，ALPK1中的基因突变与螺腺瘤、螺腺癌、“视网膜营养不良、视神经水肿、脾肿大、无汗症和偏头痛”(“ROSAH”)综合征和“周期性发热、口疮性口炎、咽炎和腺炎”(“PFAPA”)综合征有关。参见例如，Rashid等人，《自然通讯(Nature Communications)》(2019)；Williams等人，《医学遗传学(Genetics in Medicine)》21:2103
‑
2115(2019)；和Sangiorgi等人《欧洲人类遗传学杂志(Eur.J.Human Genetics)》(2019)。

技术实现思路

[0005]本公开提供了作为ALPK1激酶活性的抑制剂的本文所述的式I和II化合物和式I和II的子实施例，以及相关的组合物和方法。
[0006]在一些方面，本文提供了具有以下结构的式(I)化合物：
[0007]或其盐，
[0008]其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如本文所定义。
[0009]在一些实施例中，式(I)化合物由式(I
‑
A)表示，
[0010]其中R1、R2、R3、R4、L1、R9、R
10.1
、R
10.2
、R
10.3
和R
10.4
如本文所定义。
[0011]在一些实施例中，式(I)化合物由式(I
‑
B)表示，
[0012]其中R1、R2、R3、R4、L1、R9、R
10.1
、R
10.2
、R
10.3
和R
10.4
如本文所定义。
[0013]在一些实施例中，式(I)化合物由式(I
‑
C)表示，
[0014]其中R1、R2、R3、R4、k、R9、R
10.1
、R
10.2
和R
10.3
如本文所定义。
[0015]在一些实施例中，式(I)化合物由式(I
‑
D)表示，
[0016]其中R1、R2、R3和R4如上所述。
[0017]在一些方面，本文提供了具有以下结构的式(II)化合物：
[0018]或其盐，
[0019]其中R
11
、R
12
、R
13
、R
14
、R
15
、R
16
和R
17
如本文所定义。
[0020]在一些实施例中，式(II)化合物由式(II
‑
A)或(II
‑
B)表示，
[0021][0022]其中R
11
、R
12
、R
13
、R
14
、L
11
、R
19
、R
20.1
、R
20.2
、R
20.3
和R
20.4
如本文所定义。
[0023]在一些实施例中，式(II)化合物由式(II
‑
C)或(II
‑
D)表示，
[0024][0025]其中R
11
、R
12
、R
13
、R
14
、L
11
、R
19
、R
20.1
、R
20.2
、R
20.3
和R
20.4
如本文所定义。
[0026]在一些实施例中，式(II)化合物由式(II
‑
E)或(II
‑
F)表示，
[0027][0028]其中R
11
、R
12
、R
13
、R
14
、R
20.1
、R
20.2
和R
20.3
如本文所定义。
[0029]在实施例中，本公开提供了一种药物组合物，其包含如本文所述的式(I)或(II)化合物或其子实施例，或其药学上可接受的盐。
[0030]在实施例中，本公开提供了一种用于抑制需要此类治疗的受试者的细胞或组织中的ALPK1激酶活性的方法，该方法包含向受试者施用如本文所述的式(I)或(II)化合物或其子实施例。
[0031]在实施例中，本公开提供了一种用于抑制或减少需要此类治疗的受试者的靶组织中的炎症的方法，该方法包含向受试者施用如本文所述的式(I)或(II)化合物或其子实施例。
[0032]在实施例中，本公开提供了一种用于在需要此类疗法的受本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有以下结构的化合物：其中：R1为氢、卤素、
‑
CX3、
‑
CHX2、
‑
CH2X、
‑
OCX3、
‑
OCH2X、
‑
OCHX2、
‑
OR
1A
、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的2至6元杂烷基或取代或未取代的C3‑
C6环烷基；R2为氢或卤素；每个R3和R4独立地为卤素、
‑
OR
3A
或未取代的C1‑
C6烷基；R5为氢、
‑
NR
5B
R
5C
、
‑
(CH2)
n5
NR
5B
R
5C
、
‑
C(O)NR
5B
R
5C
、
‑
O(CH2)
m5
OR
5A
、
‑
C(O)OR
5A
、
‑
OR
5A
、
‑
CN、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的2至6元杂烷基、取代或未取代的C3‑
C6环烷基、取代或未取代的5至6元杂环烷基、取代或未取代的C6‑
C
12
芳基或取代或未取代的5至6元杂芳基；R6为氢、
‑
NR
6B
R
6C
、
‑
(CH2)
n6
NR
6B
R
6C
、
‑
C(O)NR
6B
R
6C
、
‑
O(CH2)
m6
OR
6A
、
‑
C(O)OR
6A
、
‑
OR
6A
、
‑
CN、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的2至6元杂烷基、取代或未取代的C3‑
C6环烷基、取代或未取代的5至6元杂环烷基、取代或未取代的C6‑
C
12
芳基或取代或未取代的5至6元杂芳基；R7为氢、
‑
NR
7B
R
7C
、
‑
(CH2)
n7
NR
7B
R
7C
、
‑
C(O)NR
7B
R
7C
、
‑
O(CH2)
m7
OR
7A
、
‑
C(O)OR
7A
、
‑
OR
7A
、
‑
CN、取代或未取代的C1‑
C7烷基、取代或未取代的2至7元杂烷基、取代或未取代的C3‑
C6环烷基、取代或未取代的5至6元杂环烷基、取代或未取代的C6‑
C
12
芳基或取代或未取代的5至6元杂芳基；X独立地为
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br或
‑
I；每个n5、n6和n7独立地为1至4的整数；每个m5、m6和m7独立地为1至4的整数；每个R
1A
、R
3A
、R
5A
、R
5B
、R
5C
、R
6A
、R
6B
、R
6C
、R
7A
、R
7B
和R
7C
独立地为氢、取代的或未取代的C1‑
C4烷基或取代的或未取代的2至4元杂烷基，或者R
5B
和R
5C
连同附着至其上的原子任选地连接以形成取代或未取代的5至6元杂环烷基或取代或未取代的杂芳基；R
6B
和R
6C
连同附着至其上的原子任选地连接以形成取代或未取代的5至6元杂环烷基或取代或未取代的杂芳基；或者R
7B
和R
7C
连同附着至其上的原子任选地连接以形成取代或未取代的5至6元杂环烷基或取代或未取代的杂芳基；或其盐，条件是当R2、R5、R6和R7为氢且R3和R4为
‑
F时，则R1不为
‑
OCH3。2.根据权利要求1所述的化合物，其中：R6和R7为氢；且R
5B
和R
5C
连同附着至其上的原子连接以形成取代或未取代的哌嗪基。3.根据权利要求2所述的化合物，其具有以下结构：
其中：L1为键、
‑
C(O)
‑
或
‑
(CH2)
n5
；R9为氢、
‑
(CH2)
m
OH、
‑
(CH2)
m
(C6H5)、取代或未取代的C1‑
C6烷基或取代或未取代的2至6元杂烷基；每个R
10.1
、R
10.2
、R
10.3
和R
10.4
独立地为氢、
‑
OR
10A
、
‑
C(O)OR
10A
、
‑
NR
10B
R
10C
、
‑
(CH2)
m
OH、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的2至6元杂烷基或取代或未取代的C3‑
C6环烷基，或者R
10.1
、R
10.2
、R
10.3
和R
10.4
中的一个或多个任选地彼此连接或与哌嗪基环的原子连接以形成取代或未取代的杂环烷基；每个m独立地为1至4的整数；且每个R
10A
、R
10B
和R
10C
独立地为氢、取代或未取代的C1‑
C4烷基、取代或未取代的2至4元杂烷基、取代或未取代的5至6元杂环烷基或取代或未取代的5至6元杂芳基。4.根据权利要求2至3中任一项所述的化合物，其中：L1为键、
‑
C(O)
‑
、亚甲基或亚乙基；且R9为氢或未取代的C1‑
C4烷基。5.根据权利要求2至3所述的化合物，其中：L1为键；且R9为氢、甲基、乙基、丙基、6.根据权利要求3至5中任一项所述的化合物，每个R
10.1
、R
10.2
、R
10.3
和R
10.4
独立地为氢、氧代或未取代的C1‑
C4烷基、
‑
C(O)OH或
‑
CH2OH。7.根据权利要求3所述的化合物，其具有以下结构：8.根据权利要求7所述的化合物，其中R1为氢、卤素、未取代的C1‑
C4烷基、未取代的C3‑
C6环烷基、
‑
OCX3、
‑
OCH2X、
‑
OCHX2或
‑
OR
1A
；且R
1A
为氢或未取代的C1‑
C4烷基。9.根据权利要求8所述的化合物，其中R1为氢、甲基、乙基、
‑
C≡CH、
‑
C≡CH
‑
CH3、
‑
OH、
‑
OCH3、
‑
OCHF2、
‑
OCH2F、
‑
OCF3、
‑
F、
‑
Cl或
‑
Br。
10.根据权利要求7至9中任一项所述的化合物，其中R2为氢、
‑
F、
‑
Cl或
‑
Br。11.根据权利要求7所述的化合物，其中所述化合物为
12.根据权利要求7所述的化合物，其具有以下结构：13.根据权利要求12所述的化合物，每个R3和R4独立地为
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br或甲基。14.根据权利要求12所述的化合物，其中所述化合物为
15.根据权利要求3所述的化合物，其中R5为16.根据权利要求1所述的化合物，其中：R5和R7为氢；且R
6B
和R
6C
连同附着至其上的原子连接以形成取代或未取代的哌嗪基。17.根据权利要求16所述的化合物，其具有以下结构：其中：L1为键、
‑
C(O)
‑
或
‑
(CH2)
n6
；R9为氢、
‑
(CH2)
m
OH、
‑
(CH2)
m
(C6H5)、
‑
C(O)NR
9B
R
9C
、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的2至6元杂烷基；每个R
10.1
、R
10.2
、R
10.3
和R
10.4
独立地为氢、
‑
OR
10A
、
‑
C(O)OR
10A
、
‑
NR
10B
R
10C
、
‑
(CH2)
m
OH、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的2至6元杂烷基或取代或未取代的C3‑
C6环烷基，或者R
10.1
、R
10.2
、R
10.3
和R
10.4
中的一个或多个任选地彼此连接或与哌嗪基环的原子连接以形成取代或未取代的杂环烷基；每个m独立地为1至4的整数；且每个R
9B
、R
9C
、R
10A
、R
10B
和R
10C
独立地为氢、取代的或未取代的C1‑
C4烷基、取代的或未取代的2至4元杂烷基、取代的或未取代的5至6元杂环烷基或取代的或未取代的5至6元杂芳基。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中R9、R
10.1
、R
10.2
、R
10.3
和R
10.4
为氢。19.根据权利要求17所述的化合物，其中R9为甲基、乙基、丙基、
‑
C(O)NH2、、20.根据权利要求1所述的化合物，其中：R6和R7为氢，且R5为取代或未取代的杂环烷基。21.根据权利要求20所述的化合物，其具有以下结构：其中：k为1或2；每个R
10.1
、R
10.2
和R
10.3
独立地为氢、
‑
OR
10A
、
‑
C(O)OR
10A
、
‑
NR
10B
R
10C
、
‑
(CH2)
m
OH、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的2至6元杂烷基或取代或未取代的C3‑
C6环烷基，或者R
10.1
、R
10.2
和R
10.3
中的一个或多个任选地彼此连接或与杂环的原子连接以形成取代或未取代的杂环烷基；m为1至4的整数；且每个R
10A
、R
10B
和R
10C
独立地为氢或未取代的C1‑
C6烷基。22.根据权利要求21所述的化合物，其中每个R
10.1
、R
10.2
和R
10.3
独立地为氢、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)OCH3、
‑
NH2、
‑
OH或
‑
(CH2)OH。23.根据权利要求22所述的化合物，其中R
10.1
独立地为氢、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)OCH3、
‑
NH2、
‑
OH或
‑
(CH2)OH，且R
10.2
和R
10.3
为氢。24.根据权利要求1所述的化合物，其中R6和R7为氢，且R5为取代或未取代的吗啉基。25.根据权利要求24所述的化合物，其具有以下结构：26.根据权利要求1所述的化合物，其中：R6和R7为氢，R5为氢、
‑
O(CH2)
m
OH、
‑
NHR
5C
、吗啉基、吡啶基或取代或未取代的苯基；R
5C
为
‑
(CH2)
m
OH、
‑
(CH2)
m
NH2、
‑
(CH2)
m
NHCH3和
‑
(CH2)
m
N(CH3)2；且每个m独立地为1至4的整数。
27.根据权利要求26所述的化合物，其中：R5为为28.根据权利要求2至27中任一项所述的化合物，其中R1为氢、卤素、未取代的C1‑
C4烷基、未取代的C3‑
C6环烷基、
‑
OCX3、
‑
OCH2X、
‑
OCHX2或
‑
OR
1A
；且R
1A
为氢或未取代的C1‑
C4烷基。29.根据权利要求2至28中任一项所述的化合物，其中R1为氢、甲基、乙基、
‑
C≡CH、
‑
C≡CH
‑
CH3、
‑
OH、
‑
OCH3、
‑
OCHF2、
‑
OCH2F、
‑
OCF3、
‑
F、
‑
Cl或
‑
Br。30.根据权利要求20至29中任一项所述的化合物，其中R1为
‑
OCH3。31.根据权利要求26至27中任一项所述的化合物，其中R1为
‑
OCH3、环丙基或
‑
Br。32.根据权利要求2至31中任一项所述的化合物，其中R2为氢或卤素。33.根据权利要求2至32中任一项所述的化合物，其中每个R3和...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘丹阳，许枞，小劳伦斯，
申请(专利权)人：上海药苑生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：