巨环激酶抑制剂制造技术

本公开涉及某些巨环激酶抑制剂、含有其的医药组合物和使用其治疗疾病的方法。

Macrocyclic kinase inhibitors

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】巨环激酶抑制剂相关申请的交叉参考本申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2016年7月28日提交的美国临时申请第62/367,886号的优先权，其全部公开内容均以引用的方式并入本文中。
本公开涉及某些巨环激酶抑制剂、含有其的医药组合物和使用其治疗疾病的方法。
技术介绍
蛋白质激酶为细胞生长、增殖和存活的关键调节因子。遗传和表观遗传变化在癌细胞中聚积，从而造成信号转导路径的异常活化而驱动恶性过程。(曼宁,G.(Manning,G.)；惠特,D.B.(Whyte,D.B.)；马丁尼兹,R.(Martinez,R.)；亨特,T.(Hunter,T.)；桑德萨那姆,S.(Sudarsanam,S.)人类基因组的蛋白酶补体(Theproteinkinasecomplementofthehumangenome).科学(Science)2002,298,1912-1934)。这些信号传导路径的药理学抑制展示用于靶向癌症疗法的有前景的介入机会。(索耶斯,C.(Sawyers,C.)靶向癌症治疗(Targetedcancertherapy.)自然(Nature)2004,432,294-297)。原肌凝蛋白(tropomyosin)相关的受体酪氨酸激酶(Trk)为神经营养素(NT)(神经生长因子(NGF)家族)的高亲和力受体。Trk最初以与胞外域中的原肌凝蛋白基因融合的致癌基因形式克隆。已在许多癌症中报告通过TRK家族中的染色体重排或突变所引起的活化突变。(瓦斯纳维A(VaishnaviA)等人,癌症发现(CancerDiscov.)2015,5,25)由于Trk在疼痛感觉以及肿瘤细胞生长和存活信号传导中起重要作用，故Trk受体激酶的抑制剂可为疼痛和癌症的治疗提供益处。杰纳斯激酶家族(Janusfamilyofkinase)(JAK)包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，并且为细胞激素和生长因子的生理学信号传导所需的细胞质非受体酪氨酸激酶。(昆塔斯-卡达玛A(Quintas-CardamaA)等人,自然评论：药物发现(Nat.Rev.DrugDiscov.)2011,10(2),127)JAK/STAT路径的异常调节已牵涉于多种人类病理性疾病中，包括癌症(JAK2)和类风湿性关节炎(JAK1、JAK3)。JAK2(JAK2V617F)的功能获得性突变高频率地发现于患有骨髓增生赘瘤(MPN)的患者中。(莱文RL(LevineRL)等人,癌细胞(CancerCell)2005,7,387)JAK2的JH2假激酶域中的突变产生组成性激酶活性。含有JAK2V617F突变的细胞获得不依赖于细胞激素的生长能力并且通常变为肿瘤，从而为研发JAK抑制剂作为靶向疗法提供强合理性。另外，JAK2/转录3信号转导子和活化因子(JAK2/STAT3)的过度活化造成不正常树突状细胞分化，这在癌症中导致不正常树突状细胞分化和免疫抑制性骨髓细胞聚积(内夫多娃Y(NefedovaY)等人,癌症研究(CancerRes)2005,65,9525)。在无Pten的老化肿瘤中，JAK2/STAT3路径的活化建立免疫抑制性肿瘤微环境，其促成肿瘤生长和化学抗性(十都A(TosoA)等人,细胞报告(CellReports)2014,9,75)。在白血病患者中已发现JAK2基因与TEL(ETV6)的融合物(TEL-JAK2)和与PCM1基因的融合物。(莱洛尼克V(LacroniqueV)等人,科学1997,278,5341,1309-12.赖特A(ReiterA)等人,癌症研究2005,65,7,2662-7。)据报告，在抗EGFR抑制剂的EGFR突变型非小细胞肺癌(NSCLC)细胞中，JAK/STAT3信号传导路径异常增加，并且JAK2抑制克服了后天性EGFR抑制剂抗性，以支持使用JAK和EGFR抑制剂的组合疗法来治疗EGFR依赖性NSCLC。(高SP(GaoSP)等人,科学信号(SciSignal.)2016,9(421):ra33)JAK/STAT3信号传导提高肿瘤和其环境中的癌症标志(包括增殖、存活、血管生成、肿瘤代谢)，同时抑制抗肿瘤免疫性。(布赫特M(BuchertM)等人,2016,35,939-951)用JAK抑制剂抑制JAK/STAT3路径的细胞介素依赖性活化还可对于其它已获得抗药性的癌基因成瘾的癌细胞提供正交治疗机会。在化疗后三阴性乳癌(TNBC)中的一组9p24扩增的肿瘤中观察到JAK2基因的局灶性扩增，表明在致肿瘤性和化学抗性中的作用。(巴尔科JM(BalkoJM)等人,科学转化医学(SciTranslMed).2016,8(334):ra53)因此，JAK2信号传导路径的药理学抑制可为用以增强抗肿瘤活性的重要的新治疗策略。布鲁东氏酪氨酸激酶(Bruton'styrosinekinase；BTK)最初在1993年鉴别为在遗传性免疫不全疾病X性连锁丙种球蛋白缺乏症(XLA)中缺乏的非受体蛋白质酪氨酸激酶。(维崔D.(VetrieD.)等人,自然1993,361,226-233)BTK在B细胞受体的下游起作用并且为B细胞受体(BCR)信号传导的介体。BTK在B细胞的发育、活化和分化中起着至关重要的作用(穆罕默德AJ(MohamedAJ)等人,免疫学评论(ImmunologicalReviews),2009,228,58-73)。BTK的不正常活化造成不同的恶性B细胞的异常增殖和归位。不可逆BTK抑制剂依鲁替尼(ibrutinib)审批通过用于复发/顽固性慢性淋巴球性白血病(CLL)和套细胞淋巴瘤(MCL)、伴随p17缺失的CLL和瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(macroglobulinemia；WM)。在CLL(弗曼RR(FurmanRR)等人,新英格兰医学杂志(NewEnglandJournalofMedicine),2014,370,2352-2354)和MCL(凯龙D(ChironD)等人,癌症发现,2014,4,1022-1035)患者中已观察到后天性依鲁替尼抗性，由于依鲁替尼共价结合到激酶活性位点所需的C481S的突变。依鲁替尼比WT低效25倍地抑制重组BTKC481S。(沃亚JA(WoyachJA)等人,新英格兰医学杂志,2014,370,2286-2294)共价结合半胱氨酸的损失造成无效BTK抑制并且最终引起依鲁替尼抗性。因此，必需研发具有与野生型BTK和突变型C481SBTK可比的活性的可逆ATP竞争性BTK抑制剂，来为具有后天性依鲁替尼抗性的患者提供替代性治疗选项。据报告，BTK调节胰腺癌中的B细胞和巨噬细胞介导的T细胞抑制。(甘德生AJ(GundersonAJ)等人,癌症发现2016,6,270-285)BTK抑制剂依鲁替尼恢复T细胞依赖性抗肿瘤免疫反应来抑制PDAC生长并且改善对化学疗法的反应。除了其在B细胞发育中至关重要的作用的外，Btk还促成巨噬细胞、嗜中性白血球和肥大细胞中的FcγR和FcεR信号传导路径的活化。对于自体免疫和发炎性疾病(例如类风湿性关节炎(RA)(迪保罗JA(DiPaoloJA)等人,自然化学生物学(NatureChemicalBiology)2011,7,41-50)和本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.07.28 US 62/367,8861.一种式I化合物或其药学上可接受的盐，其中X1和X2独立地为S、S(O)、S(O)2、O或N(R10)；R1为H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、-C(O)OR8或-C(O)NR8R9；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C6-C10芳基中的每一氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)C1-C6烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(O)NHC1-C6烷基、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)OC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基、-NHS(O)(C1-C6烷基)、-NHS(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-NHS(O)NH2、-NHS(O)2NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH2、-NHS(O)NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)2NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)N(C1-C6烷基)2、-NHS(O)2N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)2N(C1-C6烷基)2、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-SC1-C6烷基、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2C1-C6烷基、-S(O)NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-P(C1-C6烷基)2、-P(O)(C1-C6烷基)2、C3-C6环烷基或3元到7元杂环烷基；每一R2和R3独立地为H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、-C(O)OR8或-C(O)NR8R9；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C6-C10芳基中的每一氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)C1-C6烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(O)NHC1-C6烷基、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)OC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基、-NHS(O)(C1-C6烷基)、-NHS(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-NHS(O)NH2、-NHS(O)2NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH2、-NHS(O)NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)2NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)N(C1-C6烷基)2、-NHS(O)2N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)2N(C1-C6烷基)2、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-SC1-C6烷基、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2C1-C6烷基、-S(O)NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-P(C1-C6烷基)2、-P(O)(C1-C6烷基)2、C3-C6环烷基或3元到7元杂环烷基；或R2和R3与其所连接的碳原子结合在一起任选地形成C5-C7环烷基或5元到7元杂环烷基；或R2和R6与其所连接的原子结合在一起任选地形成5元到7元杂环烷基；R4为H、C1-C6烷基或3元到7元杂环烷基，其中C1-C6烷基或3元到7元杂环烷基中的每一氢原子独立地任选地经以下取代：卤素、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、C3-C6环烷基或单环5元到7元杂环烷基；R5、R6和R7各自独立地选自由以下组成的群组：H、氟、氯、溴、C1-C6烷基、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、-O-(C3-C6环烷基)、-O-(3元到7元杂环烷基)、5元到7元杂芳基、C6-C10芳基和-CF3；其中C1-C6烷基、-OC1-C6烷基、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、-O-(C3-C6环烷基)、-O-(3元到7元杂环烷基)、5元到7元杂芳基和C6-C10芳基中的每一氢原子独立地任选地经以下取代：氟、氯、溴、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C3-C7环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元到7元杂芳基、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)和-C(O)N(C1-C6烷基)2；每一R8和R9独立地为H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基或杂芳基；每一R10独立地为H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基或单环或双环杂芳基；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基或单环或双环杂芳基中的每一氢原子独立地任选地经氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或-OR8取代；n为1或2；并且前提是R5或R7中的至少一个不为H。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1为N(R10)。3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X2为O。4.一种式Ia化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、-C(O)OR8或-C(O)NR8R9；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C6-C10芳基中的每一氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)C1-C6烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(O)NHC1-C6烷基、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)OC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基、-NHS(O)(C1-C6烷基)、-NHS(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-NHS(O)NH2、-NHS(O)2NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH2、-NHS(O)NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)2NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)N(C1-C6烷基)2、-NHS(O)2N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)2N(C1-C6烷基)2、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-SC1-C6烷基、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2C1-C6烷基、-S(O)NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-P(C1-C6烷基)2、-P(O)(C1-C6烷基)2、C3-C6环烷基或3元到7元杂环烷基；每一R2和R3独立地为H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、-C(O)OR8或-C(O)NR8R9；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C6-C10芳基中的每一氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)C1-C6烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(O)NHC1-C6烷基、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)OC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基、-NHS(O)(C1-C6烷基)、-NHS(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-NHS(O)NH2、-NHS(O)2NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH2、-NHS(O)NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)2NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)N(C1-C6烷基)2、-NHS(O)2N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)2N(C1-C6烷基)2、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-SC1-C6烷基、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2C1-C6烷基、-S(O)NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-P(C1-C6烷基)2、-P(O)(C1-C6烷基)2、C3-C6环烷基或3元到7元杂环烷基；或R2和R3与其所连接的碳原子结合在一起任选地形成C5-C7环烷基或5元到7元杂环烷基；或R2和R6与其所连接的原子结合在一起任选地形成5元到7元杂环烷基；R4为H、C1-C6烷基或3元到7元杂环烷基，其中C1-C6烷基或3元到7元杂环烷基中的每一氢原子独立地任选地经以下取代：卤素、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、C3-C6环烷基或单环5元到7元杂环烷基；R5、R6和R7各自独立地选自由以下组成的群组：H、氟、氯、溴、C1-C6烷基、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、-O-(C3-C6环烷基)、-O-(3元到7元杂环烷基)、5元到7元杂芳基、C6-C10芳基和-CF3；其中C1-C6烷基、-OC1-C6烷基、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、-O-(C3-C6环烷基)、-O-(3元到7元杂环烷基)、5元到7元杂芳基和C6-C10芳基中的每一氢原子独立地任选地经以下取代：氟、氯、溴、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C3-C7环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元到7元杂芳基、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)和-C(O)N(C1-C6烷基)2；每一R8和R9独立地为H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基或杂芳基；每一R10独立地为H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基或单环或双环杂芳基；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基或单环或双环杂芳基中的每一氢原子独立地任选地经氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或-OR8取代；n为1或2；前提是R5或R7中的至少一个不为H；并且前提是所述化合物不为下式化合物5.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7选自由以下组成的群组：氟、氯、溴、C1-C6烷基、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、5元到7元杂芳基、C6-C10芳基和-CF3；其中C1-C6烷基、5元到7元杂芳基和C6-C10芳基中的每一氢原子独立地任选地经以下取代：氟、氯、溴、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)和-C(O)N(C1-C6烷基)2。6.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7选自由以下组成的群组：氟、氯、溴、C1-C6烷基、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、5元到7元杂芳基和-CF3。7.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为氟。8.根据权利要求1到6中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为氯。9.根据权利要求1到6中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为-CN。10.根据权利要求1到6中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为-CF3。11.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5选自由以下组成的群组：氟、氯、溴、C1-C6烷基、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、-O-(C3-C6环烷基)、-O-(3元到7元杂环烷基)、5元到7元杂芳基、C6-C10芳基和-CF3；其中C1-C6烷基、-OC1-C6烷基、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、-O-(C3-C6环烷基)、-O-(3元到7元杂环烷基)、5元到7元杂芳基和C6-C10芳基中的每一氢原子独立地任选地经以下取代：氟、氯、溴、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C3-C7环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元到7元杂芳基、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)和-C(O)N(C1-C6烷基)2。12.根据权利要求1到4或11中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5选自由以下组成的群组：氟、氯、溴、C1-C6烷基、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、-O-(C3-C6环烷基)、-O-(3元到7元杂环烷基)、5元到7元杂芳基、C6-C10芳基和-CF3，其中C1-C6烷基、-OC1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、-O-(C3-C6环烷基)、-O-(3元到7元杂环烷基)、5元到7元杂芳基和C6-C10芳基中的每一氢原子独立地任选地经以下取代：氟、氯、溴、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C3-C7环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元到7元杂芳基、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)和-C(O)N(C1-C6烷基)2。13.根据权利要求1到4、11或12中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为氟。14.根据权利要求1到4、11或12中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为氯。15.根据权利要求1到4、11或12中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为溴。16.根据权利要求1到4、11或12中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为-OC1-C6烷基。17.根据权利要求16所述的化合物，其中R5为甲氧基、乙氧基、异丙氧基或正丙氧基。18.根据权利要求1到4、11或12中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为-OH。19.根据权利要求1到4、11或12中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为-CN。20.根据权利要求1到4、11或12中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为-CF3。21.根据权利要求1到4、11或12中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为5元到7元杂芳基；其中5元到7元杂芳基中的每一氢原子独立地任选地经以下取代：氟、氯、溴、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)和-C(O)N(C1-C6烷基)2。22.根据权利要求21所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中5元到7元杂芳基为吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、四唑基、三嗪基或吡嗪基，其任选地经一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：氟、氯、溴、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)和-C(O)N(C1-C6烷基)2。23.根据权利要求21所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中5元到7元杂芳基为吡唑基，其经一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：氟、氯、溴、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)和-C(O)N(C1-C6烷基)2。24.根据权利要求21所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中5元到7元杂芳基为吡啶基，其经一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：氟、氯、溴、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)和-C(O)N(C1-C6烷基)2。25.根据权利要求21所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中5元到7元杂芳基为26.根据权利要求1到4、11或12中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为C6-C10芳基，其中C6-C10芳基中的每一氢原子独立地任选地经以下取代：氟、氯、溴、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)和-C(O)N(C1-C6烷基)2。27.一种式Ib化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、-C(O)OR8或-C(O)NR8R9；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C6-C10芳基中的每一氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)C1-C6烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(O)NHC1-C6烷基、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)OC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基、-NHS(O)(C1-C6烷基)、-NHS(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-NHS(O)NH2、-NHS(O)2NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH2、-NHS(O)NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)2NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)N(C1-C6烷基)2、-NHS(O)2N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)2N(C1-C6烷基)2、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-SC1-C6烷基、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2C1-C6烷基、-S(O)NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-P(C1-C6烷基)2、-P(O)(C1-C6烷基)2、C3-C6环烷基或3元到7元杂环烷基；每一R2和R3独立地为H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、-C(O)OR8或-C(O)NR8R9；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C6-C10芳基中的每一氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)C1-C6烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(O)NHC1-C6烷基、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)OC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基、-NHS(O)(C1-C6烷基)、-NHS(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-NHS(O)NH2、-NHS(O)2NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH2、-NHS(O)NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)2NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)N(C1-C6烷基)2、-NHS(O)2N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)...

【专利技术属性】
技术研发人员：景荣·J·崔，李一山，埃文·W·罗杰斯，翟大勇，J·翁格，
申请(专利权)人：TP生物医药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US