三唑并(4,5-d)嘧啶衍生物用于预防和治疗细菌感染的新用途制造技术

三唑并(4,5‑d)嘧啶衍生物用于治疗或预防需要这样的治疗的宿主哺乳动物中的细菌感染，或者用作生物材料或医疗装置(特别是心血管装置如人工心脏瓣膜或起搏器)的表面上的生物膜形成的抑制剂。

New uses of triazole (4,5-d) pyrimidine derivatives for the prevention and treatment of bacterial infections

Triazolyl (4,5_d) pyrimidine derivatives are used to treat or prevent bacterial infections in host mammals requiring such treatment, or as inhibitors of biofilm formation on the surfaces of biomaterials or medical devices, especially cardiovascular devices such as artificial heart valves or pacemakers.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】三唑并(4,5-d)嘧啶衍生物用于预防和治疗细菌感染的新用途本专利技术涉及三唑并(4,5-d)嘧啶衍生物用于预防和治疗细菌感染的新用途。细菌通常牵连医疗保健相关的感染(包括医疗装置相关的感染)，导致患者发病率和死亡率增加，并且对医疗保健服务造成巨大的经济负担。由于越来越多的细菌变得对属于各种类别的抗生素(诸如青霉素类(Penicillins)、甲氧西林(Methicillins)、碳青霉烯类(Carbapenems)、头孢菌素类(Cephalosporins)、喹诺酮类(Quinolones)、氨基糖苷类(Amino-glycosides)和糖肽类(Glycopeptides))具有耐药性，并且越来越多的感染变得难以治愈，因此这种情况变得至关重要。由于可用于这些严重感染的治疗选择有限，所以对抗生素的耐药性增加是日益严重的公众健康问题。在欧洲，抗微生物剂耐药性每年导致大约25,000人死亡。与抗微生物剂耐药性相关的临床负担估计每年花费大约15亿欧元。目前，在全球估计有700,000人死于抗微生物剂耐药性，如在ReviewonAMR,Antimicrobialresistance:Tacklingacrisisforthehealthandwealthofnations,2014(AMR综述，抗微生物剂耐药性：解决国家健康和财富危机，2014年)中报道的。抗生素的使用并不安全，特别是在长期疗法或高剂量疗法中。这样的环境压力可能促进耐药细菌的选择、种群、改变种群结构和增加水平基因转移的风险，导致耐药基因进入微生物组。抗生素治疗针对“好”和“坏”细菌二者。人胃肠道(GI)微生物群由约数兆微生物组成，它们中的大多数是细菌。微生物群和宿主的防御关系对于促成健康的代谢和生理功能至关重要。通过破坏这种有益相互作用，饮食成分、身体和心理压力、药物以及抗生素提高了若干疾病如肥胖、炎症和心血管疾病(CVD)的发病率。CVD仍是工业社会的首要死因，其他国家的发病率也在不断上升。例如，最近的研究表明，在小鼠中，长期抗生素治疗、GI微生物群的破坏和动脉粥样硬化风险之间存在直接关联。细菌感染的来源多种多样，并且存在大量的细菌感染。不仅在发病率和死亡率方面，而且在增加患者管理和实施感染控制措施的支出方面，革兰氏阳性细菌引起的感染都是一项重大的公共卫生负担。金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)和肠球菌(enterococci)是医院环境中确定的病原体，并且其频繁的多药耐药性使得治疗复杂化。金黄色葡萄球菌是一种重要的病原体，其负责广泛的临床表现，从相对良性的皮肤感染到危及生命的疾病如心内膜炎和骨髓炎。它也是一种共生细菌(定殖于大约30％的人口)。自20世纪90年代以来，金黄色葡萄球菌(S.aureus)流行病学发生了两次重大转变：社区相关皮肤和软组织感染的流行(主要由特定的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌[MRSA]菌株驱动)，以及医疗保健相关感染(尤其是感染性心内膜炎和假体装置感染)数量的增加。凝固酶阴性葡萄球菌(CoNS)是皮肤的正常菌群中最常见的成分。这些生物体是临床标本中的常见污染物，并且越来越多地被认为是临床上重要感染(包括菌血症和心内膜炎)的媒介。处于CoNS感染的特别风险中的患者包括具有假体装置、起搏器、血管内导管的患者和免疫受损的宿主。凝固酶阴性葡萄球菌占重症监护室中血流分离株的大约三分之一，使得这些生物体成为医院血流感染的最常见病因。肠球菌物种可以引起多种感染，包括尿路感染、菌血症、心内膜炎和脑膜炎。肠球菌对细胞壁活性剂(青霉素、氨苄青霉素和万古霉素)的杀伤作用具有相对抗性，并且对于氨基糖苷类是不可渗透的。耐万古霉素肠球菌(VRE)是医院获得性感染的一种日益普遍且难以治疗的病因。已经在不同的医院环境(例如，医疗和外科重症监护室，以及医疗和儿科病房)中描述了VRE感染的多种流行病，并且像耐甲氧西林金黄色葡萄球菌一样，VRE在许多大医院中是流行的。β-溶血性无乳链球菌(Streptococcusagalactiae)(B组链球菌，GBS)是另一种革兰氏阳性细菌。细菌可以引起新生儿的败血症和/或脑膜炎。它也是老年人和免疫受损成人的发病率和死亡率的重要原因。感染的并发症包括败血症、肺炎、骨髓炎、心内膜炎和尿路感染。使这些细菌特别擅长在各种生物材料上存活的因素包括生物膜的粘附和产生(参见下文)。上述四种细菌具有在生物和非生物的任何表面上形成生物膜的能力。生物膜形成的初始步骤是附着/粘附于表面，其在剪切应力条件下更强。主要负责这种粘附的蛋白质是多糖胞间粘附素(PIA)，其使得细菌彼此结合以及与表面结合，从而产生生物膜。生物膜形成的第二阶段是社区结构和生态系统的发展，从而产生成熟生物膜。最后阶段是从表面脱附，随后扩散到其他位置。在生物膜形成的所有阶段中，涉及介导细胞与细胞之间通讯的群体感应(QS)系统。生物膜中的细菌产生细胞外聚合物物质(EPS)，其主要由多糖、核酸(细胞外DNA)和蛋白质组成，保护它们免受外部威胁(包括免疫系统组分和抗微生物剂)。此外，生物膜中的细菌具有减少的代谢，使其不易受抗生素的影响；这是因为大多数抗微生物剂需要一定程度的细胞活性才能有效。增强这种耐药性的另一个因素是抗生素在整个生物膜中的扩散受损，因为存在EPS基质屏障。还报道了在生物膜中存在更高的质粒交换速率，增加了发展天然存在和抗微生物剂诱导的耐药性的机会。已经开发的用于消除生物膜的策略针对生物膜形成中的3个不同步骤：抑制初始阶段，即细菌与表面的粘附；在成熟过程或步骤2期间破坏生物膜结构；抑制QS系统或步骤3。由于这些生物膜对抗生素的高耐药性，越来越需要控制和防止步骤2中的微生物生长和生物膜形成。在受感染的医疗装置的情况下，治疗是保守治疗或移除设备连同长期抗生素治疗，但是这些方法具有高失败率和增加的经济负担。这是临床医生尝试在植入前通过分剂量给予(subminister)抗生素而采用预防方法的原因。另一种解决方案可以是修饰医疗装置，仅举几个例子，例如表面涂有银(其具有抗微生物性能)或涂有水凝胶以及聚氨酯(其减少细菌粘附)。根据Eggiman的AmericanSocietyforMicrobiologyPress,Washington,DC2000.p.247，起搏器和植入式复律除颤器[ICD]可能被感染，感染率为0.8％至5.7％。感染可能涉及包含装置的皮下袋或导联的皮下区段。还可能发生涉及导联的经静脉部分的更深的感染，通常伴有相关的菌血症和/或血管内感染。该装置和/或袋本身可以是感染源，通常是由于植入时的污染，或者可以继发于来自不同来源的菌血症。带有皮肤菌群的起搏器袋的围手术期污染似乎是最常见的皮下感染源。与心脏装置相关的感染性心内膜炎(CDRIE)是另一种危及生命的疾病，由于植入数量增加(欧洲每年有81000个起搏器植入)而发病率增加。CDRIE的发病率达到0.14％，并且在ICD植入后甚至更高。金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌(通常为表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis))引起65％至75％的发电机袋感染和高达89％的装置相关心内膜炎。植入两周内出现的发作更可能是由金黄色葡萄球菌引起的。无论涉及本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于治疗或预防需要这样的治疗的宿主哺乳动物中的细菌感染的式(I)的三唑并(4,5‑d)嘧啶衍生物，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.09.09 EP 16188201.41.用于治疗或预防需要这样的治疗的宿主哺乳动物中的细菌感染的式(I)的三唑并(4,5-d)嘧啶衍生物，其中R1是任选地被一个或多个卤素原子取代的C3-5烷基；R2是任选地被一个或多个卤素原子取代的苯基；R3和R4二者都是羟基；R是XOH，其中X是CH2、OCH2CH2或键；或其药用盐或溶剂化物，或者这样的盐的溶剂化物，条件是当X是CH2或键时，R1不是丙基；当X是CH2并且R1CH2CH2CF3、丁基或戊基时，R2处的苯基必须被氟取代；当X是OCH2CH2并且R1是丙基时，R2处的苯基必须是被氟取代。2.根据权利要求1所述的三唑并(4,5-d)嘧啶衍生物，其中R2是被氟原子取代的苯基。3.根据权利要求1至2中任一项所述的三唑并(4,5-d)嘧啶衍生物，其中R是OH或OCH2CH2OH。4.根据权利要求1至3中任一项所述的三唑并(4,5-d)嘧啶衍生物，其中R是OH。5.根据权利要求1至4中任一项所述的三唑并(4,5-d)嘧啶衍生物，所述衍生物选自：(1R-(1α,2α,3β(1R*,2*),5β))-3-(7-((2-(3,4-二氟苯基)环丙基)氨基)-5-((3,3,3-三氟丙基)硫基)3H-1,2,3-三唑并(4,5d)嘧啶-3-基)5(羟基)环戊烷-1,2-二醇；(1S-(1α,2α,3β(1R*,2*),5β))-3-(7-((2-(3,4-二氟苯基)环丙基)氨基)-5-(丙硫基)(3H-1,2,3-三唑并(4,5d)嘧啶-3-基)5(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇；(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基氨基]-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)-1,2-环戊烷二醇)；(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基氨基]-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)-1,2-环戊烷二醇)；1S,2R,3S,4R)-4-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-1,2,3-环戊烷三醇；及其药用盐或溶剂化物，或者其溶剂化物或这样的盐的溶剂化物。6.根据权利要求1至3和5中任一项所述的三唑并(4,5-d)嘧啶衍生物，其是也称为Triafluocyl的(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基氨基]-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)-1,2-环戊烷二醇)。7.根据权利要求1至5中任一项所述的三唑并(4,5-d)嘧啶衍生物，其是也称为Fluometacyl的1S,2R,3S,4R)-4-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-1,2,3-环戊烷三醇。8.式(I)的三唑并(4,5-d)嘧啶衍生物或其药用盐或溶剂化物、或者这样的盐的溶剂化物作为表面上的生物膜形成的抑制剂的用途，其中R1是任选地被一个或多个卤素原子取代的C3-5烷基；R2是任选地被一个或多个卤素原子取代的苯基；R3和R4二者都是羟基；R是XOH，其中X是CH2、OCH2CH2或键；条件是当X是CH2或键时，R1不是丙基；当X是CH2并且R1CH2CH2CF3、丁基或戊基时，R2处的苯基必须被氟取代；当X是OCH2CH2并且R1是丙基时，R2处的苯基必须是被氟取代。9.根据权利要求8所述的三唑并(4,5-d)嘧啶衍生物的用途，其中R2是被氟原子取代的苯基。10.根据权利要求8或9中任一项所述的三唑并(4,5-d)嘧啶衍生物的用途，其中R是OH或OCH2CH2OH。11.根据权利要求8至10中任一项所述的三唑并(4,5-d)嘧啶衍生物的用途，其中R是OH。12.根据权利要求8至11中任一项所述的三唑并(4,5-d)嘧啶衍生物的用途，所述衍生物选自：(1R-(1α,2α,3β(1R*,2*),5β))-3-(7-((2-(3,4-二氟苯基)环丙基)氨基)-5-((3,3,3-三氟丙基)硫基)3H-1,2,3-三唑并(4,5d)嘧啶-3-基)5(羟基)环戊烷-1,2-二醇；(1S-(1α,2α,3β(1R*,2*),5β))-3-(7-((2-(3,4-二氟苯基)环丙基)氨基)-5-(丙硫基)(...

【专利技术属性】
技术研发人员：塞西尔·乌里，帕特里齐奥·兰切洛蒂，
申请(专利权)人：列日大学，
类型：发明
国别省市：比利时,BE