CK2抑制剂，其组合物及方法技术

本发明专利技术提供式(I)化合物，或其立体异构物、互变异构物或医药上可接受的盐类的合成、医药上可接受制剂及用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】CK2抑制剂，其组合物及方法
本专利技术一般关于具有作为酪蛋白激酶2(CK2)抑制剂之活性的化合物，以及关于利用本专利技术化合物作为治疗CK2依赖疾病，包括癌症治疗的治疗剂的组合物和方法。【先前技术】蛋白质激酶CK2或酪蛋白激酶2(CK2)为高保守性及普遍表现的丝胺酸/酪胺酸蛋白质激酶，其系以二个接触性(α或α’)及二个调节性(β)亚单元之四聚复合物存在。CK2具有广泛的功能，包括控制细胞生长、增生和规避在重要细胞细胞讯号传递路径，包括P13K(磷酯酰肌醇3-激酶)/AKT(蛋白质激酶B)、NFKB(核因子活化B细胞κ轻链增强子)及Wnt(无翅型MMTV整合位点家族)中一系列基质之磷酸化所导致的细胞凋亡。参见，例如Ruzzene等Biochim.BiophysActa(2010)1804：499-504；DiMaira等Cell.Mol.LifeSci.(2009)66：3363-3373；Dominguez,I.等Cell.Mol.LifeSci.(2009)66：1850-1857。因酵素过度表现所造成的升高的CK2活性(显著，但不一定局限于CK2α和α’亚单元)已显示与肿瘤侵略性和肿瘤生长相关。特言之，已在血液恶性疾病，包括慢性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴母细胞白血病、急性骨髓性白血病和多发性骨髓瘤中验证CK2过度表现。升高的CK2活性经由调节各种致癌基因和肿瘤抑制蛋白之活性促进肿瘤形成。因此，直到最近，CK2才被视为癌症化疗中的可能目标。CK2亦经验证系经由其他致癌蛋白敏化细胞转化而增加细胞的致癌潜在性。参见，Landesman-Bollag等Oncogene(2001)20：3247-3257。虽然CK2一般被认为是组成性活性激酶，但新近的证据显示此酵素可能调节生长因子，例如IL-6和表皮生长因子(EGF)或被其所调节。另外，已鉴别出各种CK2的ATP-竞争性小分子抑制剂。这些包括各种多羟基芳香系化合物(例如大黄素(emodin)和檞皮素(quercetin))、多卤素化合物(例如DRB(5,6-二氯呋喃核糖基苯并咪唑)和TBB(4,5,6,7-四溴-1H-苯并三唑)，以及吲哚并-[1,2-a]喹唑啉衍生物IQA。可用治疗特定类型癌症之CK2抑制剂描述于国际专利申请案号PCT/US2007/077464、PCT/US2008/074820、PCT/US2009/35609和PCT/US2010/56712。经由使用小分子、激酶失活突变体的显性负性过度表现、反义方法及小分子干扰RNA(siRNA)，已在带有肿瘤小鼠中验证完全根除PC3人类前列腺癌肿瘤。许有现存的CK2抑制剂，包括大黄素、香豆素(coumarin)、TBB、喹唑啉、DRB和檞皮素，在用于实验室研究的同时系缺乏临床上用作化疗剂所需之效力、生理化学和药理学特性。因此，对于在临床背景下有效及明确抑制CK2活性的化合物以及相关的组合物和方法仍有显著需求。本专利技术满足此项需求并提供进一步的相关利益。
技术实现思路
本专利技术系关于抑制或调节CK2活性的化合物，以及这类化合物之立体异构物、互变异构物及医药上可接受盐类。本专利技术亦关于含有这类化合物之医药上可接受组合物及用于治疗可从抑制CK2得利之症状的相关方法，例如癌症、发炎症状、感染病症、疼痛、免疫病症、神经退化病症(例如阿兹海默症、帕金森氏症)以及其他激酶相关症状等。在一实施例中本专利技术系关于根据式(I)化合物：或其立体异构物、互变异构物或医药上可接受的盐，其中：为Z为S(O)、SO2或S(O)NR4，R1为OH、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；R2为H、(C1-C8)烷基或卤素；R3基团各自独立地为H、卤素、CN、OR5、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、NHR5、NR5R5、[(C1-C8)伸烷基]NHR5、[(C1-C8)伸烷基]NR5R5、N(C1-C8)烷基[(C1-C8)伸烷基]NHR5、N(C1-C8)烷基[(C1-C8)伸烷基]NR5R5、C(O)NHR5、C(O)NR5R5、SO2NHR5、SO2NR5R5、S(O)R5、SO2R5、NR5C(O)R5、NR5SO2R5、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；R4为H、CN、CO2(C1-C8)烷基、CO2环烷基、CO2杂环基、CO2芳基、CO2杂芳基、CO2[(C1-C8)伸烷基]环烷基、CO2[(C1-C8)伸烷基]杂环基、CO2[(C1-C8)伸烷基]芳基或CO2[(C1-C8)伸烷基]杂芳基；R5为H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、[(C1-C8)伸烷基]环烷基、[(C1-C8)伸烷基]杂环基、[(C1-C8)伸烷基]芳基或[(C1-C8)伸烷基]杂芳基，或R5和R5与其相连之氮原子共同形成一杂环基；Ar为其中R6为H、烷基、卤烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、[(C1-C8)伸烷基]环烷基或[(C1-C8)伸烷基]杂环基；及其中任何烷基、烯基、炔基、卤烷基、伸烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基系视需要经1、2或3个选自OH、CN、NH2、NO2、卤素、环烷基、-(C1-C3伸烷基)NH2和-(C1-C3伸烷基)N(C1-C3烷基)2之基团取代。本专利技术亦提供一医药组合物，其系包括(i)一治疗上有效量之至少一种式(I)化合物或或其立体异构物、互变异构物或医药上可接受的盐；(ii)与医药上可接受载剂、稀释剂或赋形剂组合。本专利技术亦提供在至少一过度表现CK2之细胞中减弱或抑制CK2活性的方法，其包括将该至少一细胞与式(I)化合物或其立体异构物、互变异构物或医药上可接受的盐接触。根据本专利技术方法，至少一细胞为大肠癌细胞、胃癌细胞、甲状腺癌细胞、肺癌细胞、肝癌细胞、白血病细胞、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、发细胞淋巴瘤、霍奇金氏(Hodgkins)淋巴瘤细胞、非霍奇金氏淋巴瘤细胞、勃奇氏(Burkitt)淋巴瘤细胞、胰脏癌细胞、黑色素瘤细胞、多发性骨髓瘤细胞、脑瘤细胞、CNS癌细胞、肾脏癌细胞、前列腺癌细胞、卵巢癌细胞或乳癌细胞。又根据另外的实施例，本专利技术系于有此需要的哺乳动物中提供治疗CK2依赖症状之方法，其包括给予该哺乳动物(i)一治疗上有效量之至少一种式(I)化合物或或其立体异构物、互变异构物或医药上可接受的盐；或(ii)根据本专利技术的医药组合物。本专利技术的化合物和医药上可接受制剂可用于治疗CK2依赖症状，例如细胞增生症状。在特定的实施例中，此细胞增生症状为肿瘤相关的癌症(包括实体或循环肿瘤)。肿瘤相关的癌症有时候为乳癌、前列腺癌、胰脏癌、肺癌、大肠直肠癌、皮肤癌、肾癌、肝癌、甲状腺癌或卵巢癌。在某些实施例中，此细胞增生症状为非肿瘤癌症，例如造血癌症或骨髓增生性病症。示例的骨髓增生性病症包括急性骨髓性(粒细胞)淋巴瘤(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性淋巴细胞(淋巴母细胞)白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性原发性骨髓纤维化、真性多红血球症、原发性血小板过多症、骨髓化生、急性红血球母细胞白血病、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、发细胞淋巴瘤、勃奇氏淋巴瘤、B-细胞淋巴瘤、急性T-细胞白血病和T-细胞淋巴瘤。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)化合物，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.24 US 62/354,3081.一种式(I)化合物，或其立体异构物、互变异构物或医药上可接受的盐，其中：为-、Z为S(O)、S(O)2或S(O)NR4，R1为OH、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；R2为H、(C1-C8)烷基或卤素；R3基团各自独立地为H、卤素、CN、OR5、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、NHR5、NR5R5、[(C1-C8)伸烷基]NHR5、[(C1-C8)伸烷基]NR5R5、N(C1-C8)烷基[(C1-C8)伸烷基]NHR5、N(C1-C8)烷基[(C1-C8)伸烷基]NR5R5、C(O)NHR5、C(O)NR5R5、SO2NHR5、SO2NR5R5、S(O)R5、SO2R5、NR5C(O)R5、NR5SO2R5、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；R4为H、CN、CO2(C1-C8)烷基、CO2环烷基、CO2杂环基、CO2芳基、CO2杂芳基、CO2[(C1-C8)伸烷基]环烷基、CO2[(C1-C8)伸烷基]杂环基、CO2[(C1-C8)伸烷基]芳基或CO2[(C1-C8)伸烷基]杂芳基；R5为H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、[(C1-C8)伸烷基]环烷基、[(C1-C8)伸烷基]杂环基、[(C1-C8)伸烷基]芳基或[(C1-C8)伸烷基]杂芳基，或R5和R5与其相连接之氮原子共同形成一杂环基；Ar为其中R6为H、烷基、卤烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、[(C1-C8)伸烷基]环烷基或[(C1-C8)伸烷基]杂环基；及其中任何烷基、烯基、炔基、卤烷基、伸烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基系视需要经1、2或3个选自OH、CN、NH2、NO2、卤素、环烷基、-(C1-C3伸烷基)NH2和-(C1-C3伸烷基)N(C1-C3烷基)2之基团取代。2.根据权利要求1的化合物，其中R1为甲基。3.根据权利要求1的化合物，其中R2为H。4.根据权利要求1的化合物，其中Z为S(O)。5.根据权利要求1的化合物，其中Z为SO2。6.根据权利要求1的化合物，其中R3独立地为H、卤素、OR5、NR5R5、[(C1-C8)伸烷基]NR5R5、N(C1-C8)烷基)[(C1-C8)伸烷基]NHR5、N(C1-C8)烷基)[(C1-C8)伸烷基]NR5R5、环烷基或杂环基。7.根据权利要求1的化合物，其中R3基团独立地为H、Cl、F、CN、NR5R5、[(C1-C8)伸烷基]NR5R5、OR5、环烷基或杂环基。8.根据权利要求1的化合物，其中R3基团独立地为H、Cl、F、CN、NR5R5、[(C1-C8)伸烷基]NR5R5、OR5、环丙烷或哌9.根据权利要求1的化合物，其中Ar为10.根据权利要求1的化合物，其中R4为H。11.根据权利要求1的化合物，其中R5视需要为经取代之(C1-C8)烷基或(C1-C8)伸烷基环烷基。12.根据权利要求1的化合物，其中R5为CH3、CHF2、CH2CH2NH2或甲基环丙烷。13.根据权利要求1的化合物，其中R6为环烷基。14.根据权利要求1的化合物，其中R6为环丙烷。15.根据权利要求1的化合物，选自(±)-5-((4-氯-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，5-((4-氯-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，(S)(+)-5-((4-氯-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，(R)(-)-5-((4-氯-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，(±)-7-(环丙基胺基)-5-((4-氟-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈,(±)-5-((4-氰基-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，(±)-5-((4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，(±)-5-((4-(2-胺基乙基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，5-((4-氰基-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，5-((4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，5-((4-(2-胺基乙基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，(±)-5-((4-氯-3-((S-甲基磺酰亚胺基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，(±)-5-((4-环丙基-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，(±)-7-(环丙基胺基)-5-((3-((甲基亚磺酰基)甲基)-4-(哌-1-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，(±)-5-((4-(胺基甲基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，(±)-7-(环丙基胺基)-5-((4-((环丙基甲基)(甲基)胺基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，(±)-7-(环丙基胺基)-5-((4-甲氧基-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，7-(环丙基胺基)-5-((4-甲氧基-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，(±)-7-(环丙基胺基)-5-((4-(二氟甲氧基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，7-(环丙基胺基)-5-((4-(二氟甲氧基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，(±)-7-(环丙基胺基)-5-((4-(甲基(2-(甲基胺基)乙基)胺基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，5-((4-((R)-3-胺基吡咯啶-1-基)-3-(((R,S)-甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，5-((4-((S)-3-胺基吡咯啶-1-基)-3-(((R,S)-甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，5-((4-((R)-3-胺基哌啶-1-基)-3-(((R,S)-甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，5-((4-((S)-3-胺基哌啶-1-基)-3-(((R,S)-甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，5-((4-(2-胺基乙氧基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈盐酸盐，(±)-7-(环丙基胺基)-5-((4-(3-羟基氮呾-1-基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，(±)-5-((4-((1-胺基环丙基)甲氧基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，(S)-5-((4-(3-胺基吡咯啶-1-基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，(±)-5-((4-(2-胺基-2-甲基丙氧基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，(±)-5-((4-(2-胺基乙氧基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，5-((4-(氮呾-1-基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，(±)-7-(环丙基胺基)-5-((4-(二甲基胺基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，7-(环丙基胺基)-5-((4-(二甲基胺基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，(±)-7-(环丙基胺基)-5-((3-((甲基亚磺酰基)甲基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，(±)-5-((4-(环丙基(甲基)胺基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，(±)-5-((4-(氮呾-1-基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，(±)-5-((4-(1-(胺基甲基)环丙基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，5-((4-(1-(胺基甲基)环丙基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，(±)-5-((4-(3-胺基氮呾-1-基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，5-((4-(3-胺基氮呾-1-基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，(±)-5-((4-(3-(胺基甲基)氮呾-1-基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，5-((4-(3-(胺基甲基)氮呾-1-基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，(±)-5-((4-(氮呾-3-基(甲基)胺基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，5-((4-(氮呾-3-基(甲基)胺基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，(±)-7-(环丙基胺基)-5-((3-((甲基亚磺酰基)甲基)-4-(吡咯啶-1-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，(±)-6-((4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-8-(环丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-甲腈单三氟乙酸盐，6-((4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-8-(环丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-甲腈单三氟乙酸盐，(±)-2-((4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-4-(环丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈单三氟乙酸盐，2-((4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-4-(环丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈单三氟乙酸盐，(±)-2-((4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-4-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三-8-甲腈单三氟乙酸盐，2-((4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-4-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三-8-甲腈单三氟乙酸盐，(±)-7-(环丙基胺基)-5-((3-((甲基亚磺酰基)甲基)-4-(1,2,5,6-四...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·E·韦伯，陶雪良，E·布林，
申请(专利权)人：北极星药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US