本发明专利技术公开了一种Ⅲ型磷脂酰肌醇磷酸激酶的有效抑制剂在制备治疗或预防流感病毒感染药物中的应用。本发明专利技术的研究结果证明：一种Ⅲ型磷脂酰肌醇磷酸激酶的有效抑制剂，即小分子化合物6‑氨基‑N‑[3‑[4‑(4‑吗啉基)吡啶并[3’,2’:4,5]呋喃并[3,2‑d]嘧啶‑2‑基]苯基]‑3‑吡啶甲酰胺在无毒性范围内能够剂量依赖的抑制甲型流感病毒亚型H1N1金刚烷胺耐药株、甲型流感病毒亚型H6N6株、甲型流感病毒亚型H7N8株和乙型流感病毒的复制，具有非常广谱的抗流感病毒活性。从而为临床上流感的治疗提供一种安全高效毒副作用小的小分子化合物。
Application of an Effective Inhibitor of Phosphatidylinositol Phosphokinase Type III in the Preparation of Drugs for the Treatment or Prevention of Influenza Virus Infection
The invention discloses the application of an effective inhibitor of type III phosphatidylinositol phosphokinase in the preparation of drugs for treating or preventing influenza virus infection. The results of the present invention show that an effective inhibitor of type III phosphatidylinositol phosphokinase, namely small molecule compound 6 amino N [3 [4 (4 morpholinyl) PYRIDINO [3', 2':4,5] furan [3,2 d] pyrimidine 2 phenyl] 3 pyridylformamide, can inhibit methylinfluenza virus subtype H1N1 adamantine resistance in a dose-dependent manner in a non-toxic range. The replication of influenza virus subtypes H6N6, H7N8 and B has a very broad spectrum of anti-influenza activity. Therefore, it provides a safe, efficient and small molecular compound with little side effects for the treatment of influenza in clinic.
【技术实现步骤摘要】
一种Ⅲ型磷脂酰肌醇磷酸激酶的有效抑制剂在制备治疗或预防流感病毒感染药物中的应用
本专利技术涉及医药
，具体涉及一种Ⅲ型磷脂酰肌醇磷酸激酶的有效抑制剂6-氨基-N-[3-[4-(4-吗啉基)吡啶并[3’,2’:4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-吡啶甲酰胺在制备治疗或预防流感病毒感染药物中的应用。
技术介绍
流感病毒属于正粘病毒科(Orthomyxoviridae)，流感病毒属。根据病毒粒子核蛋白(NP)和基质蛋白(M)的抗原特性及基因特性的不同，流感病毒分为A、B、C三型，也称甲、乙、丙三型。A型流感病毒全基因组由8条大小不等的单股负链RNA组成，分别以节段1至节段8命名。病毒基因组全长约13.6kb，编码10种结构蛋白(PB2、PB1、PA、HA、NP、NA、M1、M2、PB1-F2和NS2/NEP)和非结构蛋白(NS1)。根据病毒粒子表面糖蛋白血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA)的不同，A型流感病毒可进一步分为17个H(H1-H17)和10个N(N1-N10)亚型。人流感病毒主要是H1、H2和H3亚型。而目前危害严重的高致病性禽流感多为H5、H7和H9亚型，其中以H5N1亚型致死率最高。B型流感病毒常引起流感局部流行，不引起世界性流感大爆发，仅在人和海豹中发现。C型流感病毒多以散在形式存在，主要侵袭婴幼儿，一般不引起流感流行，可感染人类和猪。A型流感病毒是人畜共患传染病病原体，并且在多个动物宿主间连续不断的传播和变异着，包括禽类，猪，马和人。新型病毒株的出现会导致人类流行性疾病大规模蔓延的可能性。每年，流感疫情导致众多的死亡和成千上万的医院治疗，但总体而言最令人担忧的是源于其他物种的新变异毒株的产生(例如猪源流感H1N1病毒的产生)，从而引起世界范围内的疫情爆发。一些抗病毒的化合物已经被研发出来，并且已经被多次运用到临床流感预防和治疗当中。然而，由于药物毒性和对于病毒突变体的耐药性，这些药物中大多数的疗效都很有限，而且当新的疫情爆发时，新病毒毒株的鉴定以及预防或治疗药物的鉴定配送都会有很长时间的延时，因此对流感病毒抗病毒新药的研发是至关重要的。6-氨基-N-[3-[4-(4-吗啉基)吡啶并[3’,2’:4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-吡啶甲酰胺是一种哺乳动物Ⅲ型磷脂酰肌醇磷酸激酶的有效抑制剂，已有研究发现它能抑制逆转录病毒的出芽。目前为止，并未发现任何关于6-氨基-N-[3-[4-(4-吗啉基)吡啶并[3’,2’:4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-吡啶甲酰胺抗流感病毒的相关报道。
技术实现思路
本专利技术的目的在于弥补现有技术中存在的不足，提供一种小分子化合物6-氨基-N-[3-[4-(4-吗啉基)吡啶并[3’,2’:4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-吡啶甲酰胺在制备治疗或预防流感病毒感染药物中的应用，该小分子化合物在无毒性范围内能够有效地抑制流感病毒的复制，从而为临床上流感的治疗提供一种安全高效毒副作用小的小分子化合物。为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：第一方面，本专利技术提供6-氨基-N-[3-[4-(4-吗啉基)吡啶并[3’,2’:4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-吡啶甲酰胺在制备治疗或预防流感病毒感染药物中的应用。优选地，所述流感病毒可为甲型流感病毒或乙型流感病毒。优选地，所述甲型流感病毒为甲型流感病毒亚型H1N1金刚烷胺耐药株、甲型流感病毒亚型H6N6株、甲型流感病毒亚型H7N8株。优选地，所述治疗或预防流感病毒感染药物包含治疗有效量的6-氨基-N-[3-[4-(4-吗啉基)吡啶并[3’,2’:4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-吡啶甲酰胺和制药上可接受的药物载体，所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂或增效剂等。优选地，所述治疗或预防流感病毒感染药物可以制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂的形式使用，其给药途径可以为口服、经皮、静脉或肌肉注射。为了证明6-氨基-N-[3-[4-(4-吗啉基)吡啶并[3’,2’:4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-吡啶甲酰胺在制备治疗或预防流感病毒感染药物中的可行性，本专利技术采取了以下实验进行验证：A.6-氨基-N-[3-[4-(4-吗啉基)吡啶并[3’,2’:4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-吡啶甲酰胺对MDCK细胞的毒性实验：MDCK细胞按6×103个细胞/孔接种于96孔细胞培养板中，细胞贴壁后，以100.0μM为最高浓度按照2梯度稀释共计9个梯度的6-氨基-N-[3-[4-(4-吗啉基)吡啶并[3’,2’:4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-吡啶甲酰胺进行处理，每组重复两个孔，置于37℃、5％CO2培养箱中培养48小时后，Alamarblue法检测细胞的存活率。结果显示，6-氨基-N-[3-[4-(4-吗啉基)吡啶并[3’,2’:4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-吡啶甲酰胺对MDCK的CC50(半数致死浓度)约为73.5μM。B.6-氨基-N-[3-[4-(4-吗啉基)吡啶并[3’,2’:4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-吡啶甲酰胺对抗流感病毒活性的评价：将MDCK细胞按照1.0×104细胞/孔接种于96细胞培养板中，37℃、5％CO2细胞培养箱中培养。18-24h后，用5.0MOI的病毒液(A/PuertoRico/8/34(H1N1))感染细胞，同时加入不同浓度梯度药物。细胞于37℃细胞培养箱中培养48h后取各实验孔上清进行神经氨酸酶活性检测。结果显示6-氨基-N-[3-[4-(4-吗啉基)吡啶并[3’,2’:4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-吡啶甲酰胺能够明显抑制流感病毒的复制，其IC50为5.7μM。C.6-氨基-N-[3-[4-(4-吗啉基)吡啶并[3’,2’:4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-吡啶甲酰胺对抗流感病毒广谱性分析：将MDCK细胞按照1.0×104细胞/孔接种于96细胞培养板中，37℃、5％CO2细胞培养箱中培养18-24h待细胞长成单层后，用5.0MOI病毒液(分别为A/WSN/S31N(H1N1),A/Duck/Hubei/5/2010(H6N6),A/Duck/Hubei/216/1983(H7N8),B/human/Huber/1/2007))感染细胞，同时加入不同浓度梯度药物。细胞于37℃细胞培养箱中培养48h后取各实验孔上清进行神经氨酸酶活性检测。结果显示6-氨基-N-[3-[4-(4-吗啉基)吡啶并[3’,2’:4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-吡啶甲酰胺能够明显抑制甲型流感病毒亚型H1N1金刚烷胺耐药株、甲型流感病毒亚型H6N6株、甲型流感病毒亚型H7N8株和乙型流感病毒的复制，且均具有剂量依赖效应。本专利技术与现有技术相比，具有以下优点和效果：1、6-氨基-N-[3-[4-(4-吗啉基)吡啶并[3’,2’:4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.6‑氨基‑N‑[3‑[4‑(4‑吗啉基)吡啶并[3’,2’:4,5]呋喃并[3,2‑d]嘧啶‑2‑基]苯基]‑3‑吡啶甲酰胺在制备治疗或预防流感病毒感染药物中的应用。
【技术特征摘要】
1.6-氨基-N-[3-[4-(4-吗啉基)吡啶并[3’,2’:4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-吡啶甲酰胺在制备治疗或预防流感病毒感染药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述流感病毒为甲型流感病毒或乙型流感病毒。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述甲型流感病毒为甲型流感病毒亚型H1N1金刚烷胺耐药株、甲型流感病毒亚型H6N6株、甲型流感病毒亚型H7N8株。4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述治疗或预防流感病毒感染药物包含治疗有效量...
【专利技术属性】
技术研发人员：邬开朗，刘芳，祝成亮，张艳，朱莹，刘兴晖，
申请(专利权)人：武汉生物技术研究院，
类型：发明
国别省市：湖北,42
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