通过靶向骨髓衍生的抑制细胞而治疗癌症的方法技术

本文描述的发明专利技术涉及使用一种或多种化合物治疗癌症的方法，所述化合物包含经由接头连接至药物的叶酸受体结合配体。更具体地，本文描述的发明专利技术涉及使用一种或多种化合物治疗癌症的方法，所述化合物包含经由接头连接至药物的叶酸受体结合配体以靶向骨髓衍生的抑制细胞。

Treatment of cancer by targeting bone marrow-derived suppressor cells

The invention described herein relates to a method of treating cancer with one or more compounds comprising folic acid receptor-binding ligands linked to drugs via a connector. More specifically, the invention described herein relates to a method of treating cancer with one or more compounds comprising folate receptor-binding ligands linked to drugs via connectors to target bone marrow-derived suppressor cells.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】通过靶向骨髓衍生的抑制细胞而治疗癌症的方法相关申请的交叉引用根据35U.S.C.§119(e)，本申请要求2016年5月25日提交的美国临时申请序列号62/341,587的优先权，该申请通过引用以其整体并入本文。公开领域本文描述的专利技术涉及使用一种或多种化合物治疗癌症的方法，所述化合物包含经由接头连接至药物的叶酸受体结合配体。更具体地，本文描述的专利技术涉及使用一种或多种化合物治疗癌症的方法，所述化合物包含经由接头连接至药物的叶酸受体结合配体以靶向骨髓衍生的抑制细胞。背景和概述尽管存在抗癌技术(例如放射疗法、化学疗法和激素疗法)已有显著发展的事实，但癌症在美国仍然保持是心脏病之后的第二大死因。最经常地，以利用高强效的药物(例如丝裂霉素、紫杉醇和喜树碱)的化学疗法治疗癌症。在很多病例中，这些化疗剂显示剂量响应作用，并且肿瘤抑制与药物剂量成正比。因此，使用激进给药方案来治疗肿瘤；然而，高剂量化学疗法受到对癌细胞的选择性差以及对正常细胞的毒性的阻碍。缺少肿瘤特异性是化学疗法需要克服的很多障碍之一。目前化学疗法限制的一个解决方案是以非常高特异性递送有效浓度的抗癌剂。为了达到这个目标，已经投入大量努力，通过将抗癌药物缀合至激素、抗体和维生素来开发肿瘤选择性药物。例如，作为叶酸受体阳性癌症的靶向剂，低分子量维生素、叶酸和其他叶酸受体结合配体特别有用。叶酸是B族维生素的成员，并且通过参与核酸和氨基酸的生物合成，在细胞存活中发挥重要作用。这种必需维生素也是高亲和力配体，其通过靶向叶酸受体阳性的癌细胞，增强缀合的抗癌药物的特异性。已发现叶酸受体(FR)在多于90%的非粘液性卵巢癌中上调。还在肾、脑、肺和乳腺癌中发现高至中水平的叶酸受体。与之相比，已报道叶酸受体在大多数正常组织中以低水平存在，从而产生了选择性靶向癌细胞的机制。尽管叶酸受体可以用于以非常高的特异性向肿瘤组织递送药剂，但有多种癌症根本不表达叶酸受体或不以足以提供期望的特异性的数量表达叶酸受体。因此，需要开发治疗此类叶酸受体阴性癌症的疗法。骨髓衍生的抑制细胞(MDSCs)与肿瘤相关，并且可以通过抑制此类细胞，如T细胞、NK细胞、DC巨噬细胞和NKT细胞，增强肿瘤环境中的免疫抑制。因此，MDSCs可以促进肿瘤生长、血管生成和转移。这些细胞在肿瘤环境中的丰度与癌症患者的存活负相关。因此，耗尽MDSCs的疗法可以是有用的。本申请人已经发现，因为MDSCs表达叶酸受体β，所以可以通过将药物靶向至MDSCs来治疗表达叶酸受体的肿瘤，或不以足够的数量表达叶酸受体或根本不表达叶酸受体的肿瘤。因此，本文描述了通过使用经由接头连接至药物的叶酸受体结合配体靶向MDSCs而治疗癌症的方法。可以使用叶酸作为靶向配体来靶向MDSCs，以将药物递送至MDSCs，从而耗尽或抑制MDSCs，并治疗具有癌症的宿主动物，无论所述癌症是否表达叶酸受体。因此，应理解，本文所述的方法可以用于治疗不表达叶酸受体的癌症，以及确实表达叶酸受体的癌症。在一个实施方式中，提供了用于治疗叶酸受体阴性癌症的方法。所述方法包括向宿主动物施用治疗有效量的一种或多种化合物，所述化合物包含经由接头连接至药物的叶酸受体结合配体，其中抑制或耗尽骨髓衍生的抑制细胞。在另一个实施方式中，提供了用于治疗叶酸受体阴性癌症的方法。所述方法包括向宿主动物施用治疗有效量的一种或多种化合物，所述化合物包含经由接头连接至药物的叶酸受体结合配体，以耗尽或抑制骨髓衍生的抑制细胞。在又另一个实施方式中，提供了用于治疗宿主动物中的叶酸受体阴性癌症的方法，其中骨髓衍生的抑制细胞处于癌症中，所述方法包括向宿主动物施用治疗有效量的一种或多种包含经由接头连接至药物的叶酸受体结合配体的化合物，并且治疗具有所述骨髓衍生的抑制细胞的癌症。在仍另一个实施方式中，提供了用于治疗癌症的方法。所述方法包括鉴定骨髓衍生的抑制细胞在宿主动物中的癌症中的存在，并且向宿主动物施用治疗有效量的一种或多种化合物，所述化合物包含经由接头连接至药物的叶酸受体结合配体。在另一个说明性实施方式中，提供了用于治疗宿主动物中的癌症的方法。所述方法包括向宿主动物施用治疗有效量的一种或多种化合物，所述化合物包含经由接头连接至药物的叶酸受体结合配体，以抑制或耗尽骨髓衍生的抑制细胞。在另一个实施方式中，提供了用于靶向宿主动物中的骨髓衍生的抑制细胞的方法。所述方法包括向宿主动物施用治疗或诊断有效量的一种或多种化合物，所述化合物包含经由接头连接至药物的叶酸受体结合配体，以靶向骨髓衍生的抑制细胞。以下枚举条款中描述了本专利技术的额外的说明性且非限定性实施方式。以下条款的所有组合被理解为本文所述的专利技术的额外的实施方式。这些实施方式与本申请的“说明性实施方式的详述”部分中描述的实施方式的所有适当组合也是本专利技术的实施方式。1.用于治疗叶酸受体阴性癌症的方法，其包括向宿主动物施用治疗有效量的一种或多种化合物，所述化合物包含经由接头连接至药物的叶酸受体结合配体，其中骨髓衍生的抑制细胞被抑制或耗尽。2.用于治疗叶酸受体阴性癌症的方法，其包括向宿主动物施用治疗有效量的一种或多种化合物，所述化合物包含经由接头连接至药物的叶酸受体结合配体，以耗尽或抑制骨髓衍生的抑制细胞。3.用于治疗宿主动物中的叶酸受体阴性癌症的方法，其中骨髓衍生的抑制细胞处于所述癌症中，所述方法包括向所述宿主动物施用治疗有效量的一种或多种包含经由接头连接至药物的叶酸受体结合配体的化合物，并且治疗具有骨髓衍生的抑制细胞的癌症。4.用于治疗癌症的方法，其包括鉴定骨髓衍生的抑制细胞在宿主动物中的癌症中的存在，并且向宿主动物施用治疗有效量的一种或多种化合物，所述化合物包含经由接头连接至药物的叶酸受体结合配体。5.用于治疗宿主动物中的癌症的方法，所述方法包括向宿主动物施用治疗有效量的一种或多种化合物，所述化合物包含经由接头连接至药物的叶酸受体结合配体，以抑制或耗尽骨髓衍生的抑制细胞。6.用于靶向宿主动物中的骨髓衍生的抑制细胞的方法，所述方法包括向宿主动物施用治疗或诊断有效量的一种或多种化合物，所述化合物包含经由接头连接至药物的叶酸受体结合配体，以靶向骨髓衍生的抑制细胞。7.条款4-6中任一项的方法，其中所述癌症是叶酸受体阴性的。8.条款4-6中任一项的方法，其中所述癌症是叶酸受体阳性的。9.条款1-8中任一项的方法，其中所述叶酸受体结合配体是叶酸受体β特异性的，并且其中所述叶酸受体结合配体结合所述骨髓衍生的抑制细胞上的叶酸受体β。10.条款1-9中任一项的方法，其中所述骨髓衍生的抑制细胞具有CD11b标记物。11.条款1-10中任一项的方法，其中所述骨髓衍生的抑制细胞具有Gr1标记物。12.条款1-11中任一项的方法，其中所述癌症选自非小细胞肺癌、头颈癌、三阴性乳腺癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、肺癌、子宫内膜癌和肾癌。13.条款1-12中任一项的方法，其中所述药物选自CI307、BEZ235、渥曼青霉素、AMT、PF-04691502、CpG寡核苷酸、BLZ945、来那度胺、NLG919、5,15-DPP、吡咯并苯并二氮杂䓬、氨甲蝶呤、依维莫司、tubulysin、GDC-0980、AS1517499、BIRB796、n-乙酰基-5-羟基色胺和2,4-二氨本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于治疗叶酸受体阴性癌症的方法，其包括向宿主动物施用治疗有效量的一种或多种化合物，所述化合物包含经由接头连接至药物的叶酸受体结合配体，其中骨髓衍生的抑制细胞被抑制或耗尽。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.05.25 US 62/3415871.用于治疗叶酸受体阴性癌症的方法，其包括向宿主动物施用治疗有效量的一种或多种化合物，所述化合物包含经由接头连接至药物的叶酸受体结合配体，其中骨髓衍生的抑制细胞被抑制或耗尽。2.用于治疗叶酸受体阴性癌症的方法，其包括向宿主动物施用治疗有效量的一种或多种化合物，所述化合物包含经由接头连接至药物的叶酸受体结合配体，以耗尽或抑制骨髓衍生的抑制细胞。3.用于治疗宿主动物中的叶酸受体阴性癌症的方法，其中骨髓衍生的抑制细胞处于所述癌症中，所述方法包括向所述宿主动物施用治疗有效量的一种或多种包含经由接头连接至药物的叶酸受体结合配体的化合物，并且治疗具有骨髓衍生的抑制细胞的癌症。4.用于治疗癌症的方法，其包括鉴定骨髓衍生的抑制细胞在宿主动物中的癌症中的存在，并且向所述宿主动物施用治疗有效量的一种或多种化合物，所述化合物包含经由接头连接至药物的叶酸受体结合配体。5.用于治疗宿主动物中的癌症的方法，所述方法包括向所述宿主动物施用治疗有效量的一种或多种化合物，所述化合物包含经由接头连接至药物的叶酸受体结合配体，以抑制或耗尽骨髓衍生的抑制细胞。6.用于靶向宿主动物中的骨髓衍生的抑制细胞的方法，所述方法包括向所述宿主动物施用治疗或诊断有效量的一种或多种化合物，所述化合物包含经由接头连接至药物的叶酸受体结合配体，以靶向骨髓衍生的抑制细胞。7.权利要求4-6中任一项的方法，其中所述癌症是叶酸受体阴性的。8.权利要求4-6中任一项的方法，其中所述癌症是叶酸受体阳性的。9.权利要求1-8中任一项的方法，其中所述叶酸受体结合配体是叶酸受体β特异性的，并且其中所述叶酸受体结合配体结合所述骨髓衍生的抑制细胞上的叶酸受体β。10.权利要求1-9中任一项的方法，其中所述骨髓衍生的抑制细胞具有CD11b标记物。11.权利要求1-10中任一项的方法，其中所述骨髓衍生的抑制细胞具有Gr1标记物。12.权利要求1-11中任一项的方法，其中所述癌症选自非小细胞肺癌、头颈癌、三阴性乳腺癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、肺癌、子宫内膜癌和肾癌。13.权利要求1-12中任一项的方法，其中所述药物选自CI307、BEZ235、渥曼青霉素、AMT、PF-04691502、CpG寡核苷酸、BLZ945、来那度胺、NLG919、5,15-DPP、吡咯并苯并二氮杂䓬、氨甲蝶呤、依维莫司、tubulysin、GDC-0980、AS1517499、BIRB796、n-乙酰基-5-羟基色胺和2,4-二氨基-6-羟基嘧啶。14.权利要求1-13中任一项的方法，其中所述药物是微管抑制剂。15.权利要求14的方法，其中所述药物杀死骨髓衍生的抑制细胞。16.权利要求1-13中任一项的方法，其中所述药物选自PI3K抑制剂、STAT6抑制剂、MAPK抑制剂、iNOS抑...

【专利技术属性】
技术研发人员：PS罗，B王，CP利蒙，YJ卢，LW惠勒二世，
申请(专利权)人：普渡研究基金会，恩多塞特公司，
类型：发明
国别省市：美国,US