作为蛋白质激酶的调节剂的手性二芳基大环制造技术

本发明专利技术涉及某些手性二芳基大环衍生物、含有其的医药组合物，及使用其治疗癌症、疼痛、神经疾病、自体免疫疾病及炎症的方法。

Chiral two aryl ring as a regulator of protein kinase

The invention relates to some chiral two aryl macrocyclic derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and methods for treating cancer, pain, neurological diseases, autoimmune diseases and inflammations.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为蛋白质激酶的调节剂的手性二芳基大环相关申请案的交叉引用本申请案请求2015年7月2日申请的美国临时专利申请案第62/188,043号以及2016年6月23日申请的美国临时专利申请案第62/353,728号的权益，所述申请案的全部揭示内容以引用的方式并入本文中。
本专利技术涉及某些手性二芳基大环衍生物、含有其的医药组合物及使用其治疗癌症、疼痛、神经疾病、自体免疫疾病及炎症的方法。
技术介绍
蛋白质激酶为细胞生长、增殖及存活的关键调节剂。遗传及表观遗传变化在癌细胞中聚积，从而造成信号转导路径的异常活化而驱动恶性过程。曼宁·G(Manning,G.)等人，科学(Science)2002,298,1912-1934。这些信号传导路径的药理学抑制呈现靶向癌症疗法的有前景的介入机会。索耶斯·C(Sawyers,C.)，自然(Nature)2004,432,294-297。ALK以及白血球酪氨酸激酶(LTK)属于受体酪氨酸激酶的胰岛素受体(IR)超家族。ALK主要表达于中枢及外周神经系统中，从而表明在神经系统的正常发育及功能中的潜在作用。普尔福德·K(Pulford,K.)等人，细胞与分子生命科学(CellMol.LifeSci.)2004,61,2939。ALK第一次以融合蛋白NPM(核仁磷酸蛋白)-ALK形式被发现，所述融合蛋白由源自退形性大细胞淋巴瘤(ALCL)细胞系中的t(2；5)(p23；q35)染色体易位的融合基因编码。莫瑞斯·S·W(Morris,S.W.)等人，科学(Science)1994,263,1281。已在如下多种癌症中发现超过二十种独特ALK易位搭配物，包含ALCL(60-90％发病率)、炎症性肌成纤维细胞肿瘤(IMT，50-60％)、非小细胞肺癌(NSCLC，3-7％)、结肠直肠癌(CRC，0-2.4％)、乳癌(0-2.4％)及其它癌瘤。格兰德·E(Grande,E.)等人，分子癌症治疗学(Mol.CancerTher.)2011,10,569-579。ALK-融合蛋白位于细胞质中，且ALK的融合搭配物在融合蛋白的二聚或寡聚中通过螺旋-螺旋相互作用来产生ALK激酶功能的组成性活化而起作用。比斯科夫·D(Bischof,D.)等人，分子与细胞生物学(Mol.CellBiol.),1997,17,2312-2325。包括棘皮动物微管相关蛋白样4(EML4)基因及ALK基因的EML4-ALK第一次在NSCLC中发现，为高度致癌的，且经展示在转殖基因小鼠中引起肺腺癌。索达·M(Soda,M.)等人，自然(Nature)2007,448,561-566。成胶质细胞瘤的家族性与偶发性病例中均有ALK的致癌性点突变。莫斯·Y·P(Mossé,Y.P.)等人，自然(Nature)2008,455,930-935。ALK由于在造血、实体及间质肿瘤中的重要作用而为癌症治疗性介入的有吸引力分子标靶。格兰德(Grande)，同上。原肌凝蛋白相关的受体酪氨酸激酶(Trk)为神经营养素(NT)的高亲和力受体，神经营养素为蛋白质的神经生长因子(NGF)家族。Trk家族的成员高度表达于神经来源的细胞中。通过其优选神经营养素(NGF到TrkA，源自脑的神经营养因子[BDNF]及NT4/5到TrkB，及NT3到TrkC)活化Trk(TrkA、TrkB及TrkC)调节发育期间神经元的存活及分化。NT/Trk信号传导路径充当生物化学损害、短暂性局部缺血或物理损伤后保护神经元的内源系统。蒂勒·C·J(Thiele,C.J.)等人，临床癌症研究(Clin.CancerRes.)2009,15,5962-5967。然而，Trk最初以与胞外域中的原肌凝蛋白基因融合的致癌基因形式选殖。由NTRK1(TrkA)中的染色体重排或突变引起的活化突变已在乳头状及髓样甲状腺癌中且近年来在非小细胞肺癌中鉴别到。皮罗迪·M·A(Pierotti,M.A.)等人，癌症快报(CancerLett.)2006,232,90-98；瓦什纳维依·A(Vaishnavi,A.)等人，自然医学(Nat.Med.)2013,19,1469-1472。由于Trk在疼痛感觉以及肿瘤细胞生长及存活信号传导中起重要作用，所以Trk受体激酶的抑制剂可提供作为疼痛及癌症的疗法的利益。杰纳斯家族激酶(Janusfamilyofkinase)(JAK)包含JAK1、JAK2、JAK3及TYK2，且为细胞激素及生长因子的生理学信号传导所要的细胞质酪氨酸激酶。昆塔斯-卡达玛·A(Quintas-Cardama,A.)等人，自然评论：药物发现(Nat.Rev.DrugDiscov.)2011,10(2),127-40；Pesu,M.等人，免疫学评论(Immunol.Rev.)2008,223,132-142；Murray,P.J.，免疫学杂志(J.Immunol.)2007,178(5),2623-2329。JAK通过配体诱导的寡聚活化，从而引起下游称为STAT(信号转导子及转录活化子)的转录信号传导路径活化。磷酸化的STAT二聚且易位于核中以驱使参与增殖、细胞雕亡、分化的特定基因表达，所述基因的表达为造血、炎症及免疫反应所必需。默里(Murray),同上。小鼠基因敲除研究表明JAK-STAT信号传导的主要作用，其间具有一些重迭。JAK1在各种促炎性细胞激素(例如IL-1、IL-4、IL-6及肿瘤坏死因子α(TNFα))的信号传导中起关键作用。穆勒·M(Muller,M.)等人，自然(Nature)1993,366(6451),129-135。JAK2用于造血生长因子信号传导，例如Epo、IL-3、IL-5、GM-CSF、血小板生成素生长激素及促乳素介导的信号传导。纽鲍尔·H(Neubauer,H.)等人，细胞(Cell)199893(3),397-409。JAK3在调节免疫反应中起作用，且TYK2与JAK2或JAK3结合以转导细胞激素(例如IL-12)的信号。野村·T(Nosaka,T.)等人，科学(Science)1995,270(5237),800-802；维恩陈科尔·W(Vainchenker,W.)等人，细胞与发育生物学研讨会(Semin.Cell.Dev.Biol.)2008,19(4),385-393。JAK/STAT路径的异常调节已牵涉于多种人类病理性疾病中，包含癌症(JAK2)及类风湿性关节炎(JAK1、JAK3)。已以高频率于MPN患者中发现JAK2的功能获得性突变(JAK2V617F)。莱文·R·L(Levine,R.L.)等人，癌细胞(CancerCell)2005,7(4),387-397；克拉罗维克斯·R(Kralovics,R.)等人，新英格兰医学杂志(N.Engl.J.Med.)2005,253(17),1779-1790；詹姆斯·C(James,C.)等人，自然(Nature)2005,434(7037),1144-1148；巴克斯特·E·J(Baxter,E.J.)等人，柳叶刀(Lancet)2005,365(9464),1054-1061。JAK2的JH2假激酶域突变产生组成性激酶活性。含有JAK2V617F突变的细胞获得不依赖于细本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I化合物，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.07.02 US 62/188,043;2016.06.23 US 62/353,7281.一种式I化合物，其中M为CR4a或N；M1为CR5或N；X1及X2独立地为S、S(O)、S(O)2、O或N(R9)；R1为H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、-C(O)OR7或-C(O)NR7R8；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基及C6-C10芳基中的各氢原子任选地独立地经以下取代：氘、卤素、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)C1-C6烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(O)NHC1-C6烷基、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)OC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基、-NHS(O)(C1-C6烷基)、-NHS(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-NHS(O)NH2、-NHS(O)2NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH2、-NHS(O)NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)2NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)N(C1-C6烷基)2、-NHS(O)2N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)2N(C1-C6烷基)2、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-SC1-C6烷基、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2C1-C6烷基、-S(O)NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-P(C1-C6烷基)2、-P(O)(C1-C6烷基)2、C3-C6环烷基或3元到7元杂环烷基；各R2及R3独立地为H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、-C(O)OR7或-C(O)NR7R8；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基及C6-C10芳基中的各氢原子任选地独立地经以下取代：氘、卤素、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)C1-C6烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(O)NHC1-C6烷基、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)OC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基、-NHS(O)(C1-C6烷基)、-NHS(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-NHS(O)NH2、-NHS(O)2NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH2、-NHS(O)NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)2NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)N(C1-C6烷基)2、-NHS(O)2N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)2N(C1-C6烷基)2、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-SC1-C6烷基、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2C1-C6烷基、-S(O)NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-P(C1-C6烷基)2、-P(O)(C1-C6烷基)2、C3-C6环烷基或3元到7元杂环烷基；或R2及R3与其所连接的碳原子一起任选地形成C5-C7环烷基或5元到7元杂环烷基；或R2及R6与其所连接的原子一起任选地形成5元到7元杂环烷基；R4、R4a及R5各独立地为H、氟、氯、溴、C1-C6烷基、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2或-CF3；R6为H、C1-C6烷基或3元到7元杂环烷基，其中C1-C6烷基或3元到7元杂环烷基中的各氢原子任选地独立地经以下取代：卤素、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、C3-C6环烷基或单环5元到7元杂环烷基；各R7及R8独立地为H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基或杂芳基；各R9独立地为H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基或单环或双环杂芳基；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基或单环或双环杂芳基中的各氢原子任选地独立地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基或-OR7；各Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6或Z7独立地为N、NH或C(R10)，其中各R10独立地为H、氘、卤素、C1-C6烷基、-OC1-C6烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH(苯基)、-NH(杂芳基)、-CN或-CF3，n为1或2；且前提是Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6或Z7中的至少一者为N或NH；且前提是至少一个R1、R2或R3不为H；或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式Ia其中M为CR4a或N；X1及X2独立地为S、S(O)、S(O)2、O或N(R9)；R1为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、-C(O)OR7或-C(O)NR7R8；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基及C6-C10芳基中的各氢原子任选地独立地经以下取代：氘、卤素、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)C1-C6烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(O)NHC1-C6烷基、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)OC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基、-NHS(O)(C1-C6烷基)、-NHS(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-NHS(O)NH2、-NHS(O)2NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH2、-NHS(O)NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)2NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)N(C1-C6烷基)2、-NHS(O)2N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)2N(C1-C6烷基)2、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-SC1-C6烷基、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2C1-C6烷基、-S(O)NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-P(C1-C6烷基)2、-P(O)(C1-C6烷基)2、C3-C6环烷基或3元到7元杂环烷基；R2及R3各独立地为H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、-C(O)OR7或-C(O)NR7R8；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基及C6-C10芳基中的各氢原子任选地独立地经以下取代：氘、卤素、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)C1-C6烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(O)NHC1-C6烷基、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)OC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基、-NHS(O)(C1-C6烷基)、-NHS(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-NHS(O)NH2、-NHS(O)2NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH2、-NHS(O)NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)2NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)N(C1-C6烷基)2、-NHS(O)2N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)2N(C1-C6烷基)2、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-SC1-C6烷基、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2C1-C6烷基、-S(O)NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-P(C1-C6烷基)2、-P(O)(C1-C6烷基)2、C3-C6环烷基或3元到7元杂环烷基；R4、R4a及R5各独立地为H、氟、氯、溴、C1-C6烷基、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2或-CF3；R6为H、C1-C6烷基或3元到7元杂环烷基，其中C1-C6烷基或3元到7元杂环烷基中的各氢原子任选地独立地经以下取代：卤素、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、C3-C6环烷基或单环5元到7元杂环烷基；各R7及R8独立地为H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基或杂芳基；各R9独立地为H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基或单环或双环杂芳基；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基或单环或双环杂芳基中的各氢原子任选地独立地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基或-OR7；各Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6或Z7独立地为N、NH或C(R10)，其中各R10独立地为H、氘、卤素、C1-C6烷基、-OC1-C6烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH(苯基)、-NH(杂芳基)、-CN或-CF3，且前提是Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6或Z7中的至少一者为N或NH；或其药学上可接受的盐。3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z1、Z4及Z7为N且Z2、Z3、Z5及Z6为CH。4.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1为N(R9)。5.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9为H。6.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X2为O。7.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、-C(O)OR7或-C(O)NR7R8；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基及C6-C10芳基中的各氢原子任选地独立地经以下取代：氘、卤素、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)C1-C6烷基、NHC(O)NH2、-NHC(O)NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)C(O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(O)NHC1-C6烷基、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)OC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基、-NHS(O)(C1-C6烷基)、-NHS(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-NHS(O)NH2、NHS(O)2NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH2、-NHS(O)NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)2NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)N(C1-C6烷基)2、-NHS(O)2N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)2N(C1-C6烷基)2、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-SC1-C6烷基、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2C1-C6烷基、-S(O)NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-P(C1-C6烷基)2、-P(O)(C1-C6烷基)2、C3-C6环烷基或3元到7元杂环烷基，且R3为H。8.根据权利要求1到6中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为H，且R3为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、-C(O)OR7或-C(O)NR7R8；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基及C6-C10芳基中的各氢原子任选地独立地经以下取代：氘、卤素、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)C1-C6烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)C(O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(O)NHC1-C6烷基、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)OC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基、-NHS(O)(C1-C6烷基)、-NHS(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-NHS(O)NH2、NHS(O)2NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH2、-NHS(O)NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)2NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)N(C1-C6烷基)2、-NHS(O)2N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)2N(C1-C6烷基)2、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-SC1-C6烷基、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2C1-C6烷基、-S(O)NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-P(C1-C6烷基)2、-P(O)(C1-C6烷基)2、C3-C6环烷基或3元到7元杂环烷基。9.根据权利要求1到6中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2及R3为H。10.根据权利要求1到7中任一权利要求所述的化合物，其具有式II其中M为CH或N；X1及X2独立地为S、S(O)、S(O)2、O或N(R9)；R1及R2各独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、-C(O)OR7或-C(O)NR7R8；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基及C6-C10芳基中的各氢原子任选地独立地经以下取代：氘、卤素、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)C1-C6烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(O)NHC1-C6烷基、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)OC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基、-NHS(O)(C1-C6烷基)、-NHS(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-NHS(O)NH2、-NHS(O)2NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH2、-NHS(O)NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)2NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)N(C1-C6烷基)2、-NHS(O)2N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)2N(C1-C6烷基)2、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-SC1-C6烷基、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2C1-C6烷基、-S(O)NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-P(C1-C6烷基)2、-P(O)(C1-C6烷基)2、-C3-C6环烷基或3元到7元杂环烷基；R4及R5各独立地为H、氟、氯、溴、C1-C6烷基、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2或-CF3；R6为H、C1-C6烷基或3元到7元杂环烷基，其中C1-C6烷基或3元到7元杂环烷基中的各氢原子任选地独立地经以下取代：卤素、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、C3-C6环烷基或单环5元到7元杂环烷基；各R7及R8独立地为H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基或杂芳基；且各R9独立地为H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基或单环或双环杂芳基；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基或单环或双环杂芳基中的各氢原子任选地独立地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基或-OR7；或其药学上可接受的盐。11.根据权利要求1到7中任一权利要求所述的化合物，其具有式III其中M为CH或N；X1及X2独立地为S、S(O)、S(O)2、O或N(R9)；R1及R2各独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、-C(O)OR7或-C(O)NR7R8；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基及C6-C10芳基中的各氢原子任选地独立地经以下取代：氘、卤素、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)C1-C6烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)C(O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(O)NHC1-C6烷基、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)OC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基、-NHS(O)(C1-C6烷基)、-NHS(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-NHS(O)NH2、-NHS(O)2NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH2、-NHS(O)NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)2NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)N(C1-C6烷基)2、-NHS(O)2N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)2N(C1-C6烷基)2、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-SC1-C6烷基、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2C1-C6烷基、-S(O)NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-P(C1-C6烷基)2、-P(O)(C1-C6烷基)2、C3-C6环烷基或3元到7元杂环烷基；R4及R5各独立地为H、氟、氯、溴、C1-C6烷基、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2或-CF3；R6为H、C1-C6烷基或3元到7元杂环烷基，其中C1-C6烷基或3元到7元杂环烷基中的各氢原子任选地独立地经以下取代：卤素、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、C3-C6环烷基或单环5元到7元杂环烷基；各R7及R8独立地为H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基或杂芳基；且各R9独立地为H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基或单环或双环杂芳基；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基或单环或双环杂芳...

【专利技术属性】
技术研发人员：景荣·J·崔，李一山，E·W·罗杰斯，翟大勇，邓维，J·翁格，
申请(专利权)人：TP生物医药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US