二价溴结构域抑制剂及其用途制造技术

本发明专利技术提供BET溴结构域的二价抑制剂，如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)的化合物。一些含溴结构域的蛋白质(例如，BRD4)具有包含多于一个溴结构域结合位点的串联溴结构域一级结构(例如，BRD4包含BD1和BD2)。本文提供的BET溴结构域的二价抑制剂通过有利的多价相互作用可以靶向溴结构域，因此可以用于治疗与含溴结构域蛋白相关的疾病或病症。本发明专利技术还提供了包含本发明专利技术化合物的药物组合物和试剂盒，以及使用本发明专利技术化合物的方法。及使用本发明专利技术化合物的方法。及使用本发明专利技术化合物的方法。及使用本发明专利技术化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
二价溴结构域抑制剂及其用途
[0001]本申请是申请日为2016年11月23日、申请号为201680069075.2、 专利技术名称为“二价溴结构域抑制剂及其用途”的专利技术专利申请的分案申请。
[0002]相关申请
[0003]本申请根据35U.S.C.
§
119(e)要求2015年11月25日提交的美国临时 专利申请U.S.S.N.62/259,797、2016年12月1日提交的U.S.S.N.62/261,703 和2016年5月19日提交的U.S.S.N.62/338,968的优先权，将其各自在此引 入作为参考。
[0004]政府支持
[0005]本专利技术是在国立卫生研究院授予的授予号U01 HD076508的政府支持下 完成的。政府对本专利技术享有一定的权利。

技术介绍

[0006]细胞
‑
细胞相互作用和信号转导通常取决于受体与其相应配体之间的多 价相互作用(参见例如Mammen等人Angewandte Chemie International Edition1998,37,2754
‑
2794)。因为通常情况下碳水化合物(例如糖蛋白、糖脂、多糖 或蛋白聚糖)与具有几个结合位点的凝集素结合，通过多价相互作用可将单 个弱相互作用增强超过1,000倍，这种现象称为亲合力作用(参见，例如， Monsigny等，Carbohydrate letters 2000,4,35
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52)。具有同源或异源结合基序 的多价配体通过几种机制显示亲合力，例如与寡聚受体的相互作用、单体受 体的寡聚化或增加结合配体的有效摩尔浓度(参见，例如，Kiessling等人 Current opinion in chemical biology 2000，4，696
‑
703)。此外，多价配体可表 现出延长的停留时间(参见，例如，Illendula等人Science 2015，347，779
‑
784)。 来自自然界的这些历史观察确立了多价配体发现的强有力的基本原理(参见 例如Profit等，Journal of the American Chemical Society 1999,121,280
‑
283)。
[0007]转录或表观遗传复合物对染色质的分子识别通常由具有单一或多个“读 取”结构域的蛋白介导，其在特定的翻译后修饰状态下结合组蛋白、DNA 或转录因子。在转录激活的情况下，组蛋白乙酰转移酶的募集导致组蛋白和 转录因子上赖氨酸残基的N
‑
乙酰化(Kac)。局部超乙酰化导致随后招募具有 乙酰基
‑
赖氨酸识别结构域或溴结构域的共激活蛋白。溴结构域是α螺旋的 反平行束，其通过具有相邻的保守天冬酰胺残基的疏水口袋识别单或二乙酰 化肽(参见例如Filippakopoulos，P.&Knapp，S.Nature reviews.Drugdiscovery 2014，13，337
‑
356)。人类溴结构域的BET(溴结构域和超末端结构 域)家族是参与细胞周期进展、转录活化和延伸的转录共激活剂(参见，例如， Zeng，L.&Zhou，M.M.FEBS letters 2002，513，124
‑
128；Smith，S.G.&Zhou， M.M.ACS Chem Biol 2015，doi:10.1021/acschembio.5b00831)。BET溴结构 域(BRD2、BRD3、BRD4和BRDT)是从主要调节转录因子到RNA聚合酶II 的染色质依赖性信号转导的关键介质。特别是，BRD4已经作为癌症的治疗 靶标出现，作为普遍的癌蛋白MYC的共激活蛋白(参见，例如，Zuber，J. 等人Nature 2011，478，524
‑
528；Delmore，J.E.等人Cell 2011，146，904
‑
917)。 此外，BRD4通过募集或激活正转录延伸因子(P
‑
TEFb)和负调节子(HEXIM1 和7SK snRNA)的置换来促进转录延伸(参见，
例如，Yang，Z.等人MolecularCell 2005，19，535
‑
545；Krueger等人PloS one 2010，5，e12335)。
[0008]近来，已经报道了化合物是溴结构域结合剂，例如国际PCT公开WO2015/013635、WO 2015/117083、WO 2015/117055、WO 2015/117053、WO2015/117087、WO 2014/159392、WO 2014/195951、WO 2012/075383、WO2011/054553、WO 2011/054841、WO 2011/054844、WO 2011/054845、WO2011/054846、WO 2011/054848、WO 2011/143669和WO 2011/161031，其 每一个通过引用并入本文。此外，通过引用结合于此的日本专利申请公开JP2008/156311公开了苯并咪唑衍生物，其是BRD2溴结构域结合剂并且已经 发现可用于治疗病毒感染和抑制病毒复制。通过引用结合于此的国际PCT 公开WO 2009/084693公开了一系列噻吩并三唑并二氮杂环庚三烯衍生物， 其抑制可用作抗癌剂的乙酰化组蛋白和含溴结构域蛋白之间的结合。国际 PCT公开WO 2011/054843(通过引用并入本文)建议抑制溴结构域与其同源 乙酰化蛋白结合的化合物可用于治疗自身免疫疾病和炎性疾病。
[0009]2010年报道了第一种直接作用的溴结构域拮抗剂JQ1(图1a)(参见例如 Filippakopoulos等，Nature 2010,468,1067
‑
1073；WO2011/143669)。JQ1是一 种有效的BET选择性噻吩并
‑
1,4
‑
二氮杂环庚三烯，它通过甲基
‑
三唑并部分 与关键的天冬酰胺结合。JQ1已被证明是一种有价值的化学探针，用于机理 和转化研究，在实体瘤和血液疾病的预测模型中提供药理靶标验证。JQ1的 结构如下：
[0010][0011]最近，报道了异噁唑BET抑制剂I
‑
BET151(参见，例如，Dawson，M.A. 等人Nature 2011，478，529
‑
533)。在生物化学和细胞分析中I
‑
BET151表现 出与JQ1相当的性能(参见例如图6)。I
‑
BET151的结构如下：
[0012][0013]已经有超过八种BRD4拮抗剂作为癌症疗法进入人类临床研究(参见例 如Tanaka，M.等，Pharmaceutical patent analyst 2015,4,261
‑
284)。迄今为止本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)的化合物:或其药学上可接受的盐，其中:L为包含1
‑
40个碳原子的连接基，其选自任选取代的亚烷基、任选取代的亚杂烷基、任选取代的亚烯基、任选取代的亚杂烯基、任选取代的亚炔基、任选取代的亚杂炔基、任选取代的亚碳环基、任选取代的亚杂环基、任选取代的亚芳基和任选取代的亚杂芳基，或其任意组合；R1、R2、R3和R4的每种情况独立地为氢、卤素、
–
CN、
–
NO2、
–
N3、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、
–
OR
a
、
–
N(R
b
)2、或
–
SR
c
；R
a
的每种情况独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、或氧保护基；R
b
的每种情况独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、或氮保护基；或任选两个R
3b
与介于中间的碳原子一起连接形成任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；R
c
的每种情况独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、或硫保护基；R5为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的酰基、
–
OR
5a
、或
–
N(R
5b
)2；R
5a
的每种情况独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的酰基、或氧保护基；R
5b
的每种情况独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的
酰基、或氮保护基；或任选两个R
3b
与介于中间的碳原子一起连接形成任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；且m的每种情况独立地为0、1、2、3、4或5。2.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(I
‑
a):或其药学上可接受的盐，其中:L1为包含1
‑
36个碳原子的连接基，其选自任选取代的亚烷基、任选取代的亚杂烷基、任选取代的亚烯基、任选取代的亚杂烯基、任选取代的亚炔基、任选取代的亚杂炔基、任选取代的亚碳环基、任选取代的亚杂环基、任选取代的亚芳基、或任选取代的亚杂芳基，或其任意组合。3.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(I
‑
b):或其药学上可接受的盐，其中:L2为包含1
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：祁军，田中实，JM罗伯茨，JE布拉德纳，
申请(专利权)人：达纳法伯癌症研究所股份有限公司，
类型：发明
国别省市：