一类前药化合物及其在治疗癌症方面的应用制造技术

本发明专利技术提供了式(I)的化合物及其药物上可接受的盐或酯，及其药物组合物；以及本发明专利技术的化合物、药物组合物在抑制或调节酪氨酸激酶的活性、治疗由酪氨酸激酶介导的包括癌症在内的疾病症状或病症中的用途。疾病症状或病症中的用途。疾病症状或病症中的用途。疾病症状或病症中的用途。

【技术实现步骤摘要】
一类前药化合物及其在治疗癌症方面的应用


[0001]本专利技术涉及为酪氨酸激酶抑制剂的N-甲基-2-((3-((1E)-2-(2-吡啶基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)硫基)苯甲酰胺的前药以及其组合物，以及其在抑制或调节酪氨酸激酶介导的活性、治疗由酪氨酸激酶介导的疾病症状或病症，诸如癌症中的应用。

技术介绍

[0002]阿西替尼(化学名称：N-甲基-2-((3-((1E)-2-(2-吡啶基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)硫基)苯甲酰胺；商品名：)是一种用于治疗癌症的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)(例如，参见WO2001002369，下文示出了该化合物的结构)。已经表明，阿西替尼在动物异种移植模型中能够显著地抑制乳腺癌的生长(Wilmes,L.J.et al.,Magn.Reson.Imaging,2007,25(3):319
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327)。该药物已经在肾细胞癌(RCC)的临床实验中显示出部分响应(Rini,B.et al.,J.of Clin.Oncol.2005,ASCO Annual Meeting Proceedings本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.下式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、螯合物、水合物、溶剂化物、立体异构体或多晶型在制备用于抑制酪氨酸激酶活性的药物中的用途：其中：R1和R2独立选自氢或保护基；R3不存在，或者为保护基，其中当R3为保护基时，氮原子带正电，并且存在平衡离子；所述保护基为-CHRaOR；其中，Ra为H或低级烷基；R选自氢、烷基、烷基羰基、金刚烷基羰基、芳基羰基、烷基硫代羰基、芳基硫代羰基、烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、取代或未取代的乙酰基、取代或未取代的氨基烷酰基、取代或未取代的α-氨基烷酰基、天然或非天然氨基酸衍生的具有或不具有取代基的酰基、肽残基的酰基、环烷基羰基、杂环烷基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂烷氧基羰基、杂芳氧基羰基、具有或不具有取代基的低聚乙二醇化羰基和R4W(R5R6C)
m-；其中，m为选自0至6的整数；W为氧(O)、硫(S)、氮(N)或不存在；R5和R6独立地为氢或低级烷基；并且，R4为其中，X为氧(O)、硫(S)、氮(N)或碳(C)；R7和R8独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的氧杂烃基、取代或未取代的羟甲基、含有碳酸酯或羧酸酯的烃基、具有取代基或不具有取代基的芳基或杂芳基、结构为R
10-(OCH2CH2)
n-的PEG残基、诸如低级烷基或芳基的成酯基团或诸如低级烷基或芳基的成醚部分，其中，n＝1至10，R
10
为氢或低级烷基；或者当X为氧或硫时，R7和R8独立为成盐部分，诸如钠、钾、四乙铵或四丁铵；或者，R7和X的组合一起形成取代或未取代的烷基或芳基；或者，当X为氮时，R7和X的组合一起形成取代或未取代的氨基酸衍生物，并且X是该氨基酸中氨基的氮原子；R9选自低级烷基、羟基、卤素、硝基、氨基、低级烷基氨基和低级烷氧基，或者R9和其所连接的苯环一起形成非芳香族或芳香族稠环基团；或者，Ra和R以及它们所连接的碳、氧原子一起形成氧杂环；条件是式I的化合物不是阿西替尼。2.下式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、螯合物、水合物、溶剂化物、立体异构体或多晶型在制备用于治疗由酪氨酸激酶介导的疾病病症或症状的药物中的用途：
其中：R1和R2独立选自氢或保护基；R3不存在，或者为保护基，其中当R3为保护基时，氮原子带正电，并且存在平衡离子；所述保护基为-CHRaOR；其中，Ra为H或低级烷基；R选自氢、烷基、烷基羰基、金刚烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、烷基硫代羰基、芳基硫代羰基、烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、取代或未取代的乙酰基、取代或未取代的氨基烷酰基、取代或未取代的α-氨基烷酰基、天然或非天然氨基酸衍生的具有或不具有取代基的酰基、肽残基的酰基、环烷基羰基、杂环烷基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂烷氧基羰基、杂芳氧基羰基、具有或不具有取代基的低聚乙二醇化羰基和R4W(R5R6C)
m-；其中，m为选自0至6的整数；W为氧(O)、硫(S)、氮(N)或不存在；R5和R6独立地为氢或低级烷基；并且，R4为其中，X为氧(O)、硫(S)、氮(N)或碳(C)；R7和R8独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的氧杂烃基、取代或未取代的羟甲基、含有碳酸酯或羧酸酯的烃基、具有取代基或不具有取代基的芳基或杂芳基、结构为R
10-(OCH2CH2)
n-的PEG残基、诸如低级烷基或芳基的成酯基团或诸如低级烷基或芳基的成醚部分，其中，n＝1至10，R
10
为氢或低级烷基；或者当X为氧或硫时，R7和R8独立为成盐部分，诸如钠、钾、四乙铵或四丁铵；或者，R7和X的组合一起形成取代或未取代的烷基或芳基；或者，当X为氮时，R7和X的组合一起形成取代或未取代的氨基酸衍生物，并且X是该氨基酸中氨基的氮原子；R9选自低级烷基、羟基、卤素、硝基、氨基、低级烷基氨基和低级烷氧基；或者R9和其所连接的苯环一起形成非芳香族或芳香族稠环基团；或者，Ra和R以及它们所连接的碳、氧原子一起形成氧杂环；条件是式I的化合物不是阿西替尼。3.根据权利要求1或2所述的用途，其中，所述化合物为式II所示的化合物或其药学上可接受的盐或酯：
其中，R1和R2独立地为H或保护基-CHRaOR；其中，Ra为H；R如权利要求1中所限定；或者，Ra和R以及它们所连接的碳、氧原子一起形成氧杂环；条件是R1和R2不同时为H。4.根据权利要求1或2所述的用途，其中，所述化合物为式III的化合物或其药学上可接受的盐或酯：其中，为平衡离子并且选自药学上可接受的阴离子；R3为保护基-CHRaOR；其中，Ra为H，R如...

【专利技术属性】
技术研发人员：吕佳声，顾家敏，陈刚，张启国，孙成勇，孔宪起，
申请(专利权)人：润佳苏州医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：