KRASG12D制造技术

本发明专利技术涉及

【技术实现步骤摘要】
KRAS G12D抑制剂及其相关用途


[0001]本专利技术涉及一种
KRAS G12D
抑制剂，或其药学上可接受的盐
、
酯
、
水合物
、
溶剂合物或立体异构体，以及其在制备用于治疗
、
抑制或预防
KRAS G12D
突变相关疾病的药物中的用途
。

技术介绍

[0002]KRAS(Kirsten Rat Sarcoma Viral Oncogene Homolog)
基因属于
RAS
家族，是人类癌症中常见的基因突变之一，其编码的蛋白是一种小
GTP
酶
(small GTPase)。KRAS
基因参与了控制基因转录的激酶信号传导路径，从而调节细胞的生长和分化
。
在细胞内，
KRAS
蛋白在失活和激活状态之间转变，当
KRAS
与鸟嘌呤核苷二磷酸
(GDP)
结合时，它处于失活状态，当它与鸟嘌呤核苷三磷酸
(GTP)
结合时，它处于激活状态，并且可以激活下游信号通路
。
大部分细胞中的
KRAS
处于失活状态，当它被激活后，可以激活的下游信号通路包括
MAPK
信号通路
、PI3K
信号通路，和
Ral
‑
GEFs
信号通路
。
这些信号通路在促进细胞生存/>、
增殖和细胞因子释放方面具有重要作用，从而影响肿瘤发生和发展
。
[0003]在人类癌症中，
KRAS
基因突变出现在接近
90
％的胰腺癌中，约
30
％至
40
％的结肠癌中，约
17
％的子宫内膜癌中，约
15
％至
20
％的肺癌中
(
大多为非小细胞肺癌，
Non
‑
Small Cell Lung Cancer
，
NSCLC)。
它也会在胆管癌
、
宫颈癌
、
膀胱癌
、
肝癌和乳腺癌等癌症类型中出现
。
也就是说，在上述多种癌症中，存在高比例的
KRAS
基因突变
。
大多数
KRAS
错义突变发生在
12
号密码子中，导致甘氨酸变为其他氨基酸
。
根据存在的特定突变，
G12C、G12D
和
G12R
是患者中最常见的
KRAS
突变，如
KRAS G12D
和
KRAS G12V
突变，二者在约
90
％的胰腺癌中均有发现，而
KRAS G12D
是结肠癌中最常见的
KRAS
突变
。
目前，
KRAS G12C
突变蛋白作为一个前沿靶点，已经吸引了很多的研究，但令人遗憾的是，由于突变位点氨基酸残基难以通过化学方式结合，因此涉及
KRAS G12D
的抑制剂化合物报道的非常少，
WO2021041671、WO2021106231、WO2022002102
虽然公开了一些化合物，然而，寻找更多种类的
、
活性更高的
、
治疗效果更好的
KRAS G12D
抑制剂，对抗肿瘤的研究具有十分重要的意义
。

技术实现思路

[0004]本专利技术主要解决的技术问题是提供效果好的
KRAS G12D
抑制剂
。
申请人发现，式
A
化合物或者其药学上可接受的盐
、
酯
、
水合物
、
溶剂合物或立体异构体，具有很好的抗肿瘤活性：
[0005][0006]其中，
X2独立地选自氢
、
取代或未取代的烷基或杂烷基
、
取代或未取代的酰基
(
包
括饱和或不饱和的脂肪族酰基和芳酰基
)、
氨基酸残基
、
寡肽
(
二肽
、
三肽
、
四肽
)
残基
、
磷酰基
、
膦酰基
、
胺基膦酰基
、
磺酰基
、
硫代酰基
、
取代或未取代的苄基
、
取代或未取代的烷氧羰基
、
取代或未取代的胺基羰基
、
取代或未取代的巯基硫代羰基
、
取代或未取代的烷硫基
(
硫代羰基
)、
取代或未取代的酯烷基
、
取代或未取代的苄氧基羰基
、
糖苷基
、
糖酸苷基
、
胆酸类取代基；
[0007]A
为含有环状结构的有机基团，包括单环
、
双环
、
稠环
、
桥环
、
螺环
、
杂环
、
芳环
、
芳杂环
、
脂肪环
、
以及它们的组合，且该环状结构含有两个或者两个以上的取代基团；
[0008]基团
A1、A2、A3和
A4独立地选自氢或
C1到
C6的短链烃基，或者
A1、A2、A3和
A4中的一个或两个基团以及它们所连接的哌嗪环一起形成桥环
、
稠环或螺环；且氮杂环可以是饱和杂环或不饱和杂环；
[0009]M
选自氮或碳
。
[0010]在一些实施例中，式
(A)
可以是式
(B)
的化合物化合物或者其药学上可接受的盐
、
酯
、
水合物
、
溶剂合物或立体异构体，具有很好的抗肿瘤活性：
[0011][0012]其中，
X2独立地选自氢
、
取代或未取代的烷基或杂烷基
、
取代或未取代的酰基
(
包括饱和或不饱和的脂肪族酰基和芳酰基
)、
氨基酸残基
、
寡肽
(
二肽
、
三肽
、
四肽
)
残基
、
磷酰基
、
膦酰基
、
胺基膦酰基
、
磺酰基
、
硫代酰基
、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
式
(A)
化合物或者其药学上可接受的盐
、
酯
、
水合物
、
溶剂合物或立体异构体：其中，
X2独立地选自氢
、
取代或未取代的烷基或杂烷基
、
取代或未取代的酰基
(
包括饱和或不饱和的脂肪族酰基和芳酰基
)、
氨基酸残基
、
寡肽
(
二肽
、
三肽
、
四肽
)
残基
、
磷酰基
、
膦酰基
、
胺基膦酰基
、
磺酰基
、
硫代酰基
、
取代或未取代的苄基
、
取代或未取代的烷氧羰基
、
取代或未取代的胺基羰基
、
取代或未取代的巯基硫代羰基
、
取代或未取代的烷硫基
(
硫代羰基
)、
取代或未取代的酯烷基
、
取代或未取代的苄氧基羰基
、
糖苷基
、
糖酸苷基
、
胆酸类取代基；
A
为含有环状结构的有机基团，包括单环
、
双环
、
稠环
、
桥环
、
螺环
、
杂环
、
芳环
、
芳杂环
、
脂肪环以及它们的组合，且该环状结构含有两个或者两个以上的取代基团；基团
A1、A2、A3和
A4独立地选自氢或
C1到
C6的短链烃基，或者
A1、A2、A3和
A4中的一个或两个基团以及它们所连接的哌嗪环一起形成桥环
、
稠环或螺环；且氮杂环可以是饱和杂环或不饱和杂环；
M
选自氮或碳；其中式
(A)
所述化合物为式
(B)
的化合物或者其药学上可接受的盐
、
酯
、
水合物
、
溶剂合物或立体异构体：其中，
X2独立地选自氢
、
取代或未取代的烷基或杂烷基
、
取代或未取代的酰基
(
包括饱和或不饱和的脂肪族酰基和芳酰基
)、
氨基酸残基
、
寡肽
(
二肽
、
三肽
、
四肽
)
残基
、
磷酰基
、
膦酰基
、
胺基膦酰基
、
磺酰基
、
硫代酰基
、
取代或未取代的苄基
、
取代或未取代的烷氧羰基
、
取代或未取代的胺基羰基
、
取代或未取代的巯基硫代羰基
、
取代或未取代的烷硫基
(
硫代羰基
)、
取代或未取代的酯烷基
、
取代或未取代的苄氧基羰基
、
糖苷基
、
糖酸苷基
、
胆酸类取代基；
A
为含有环状结构的有机基团，包括单环
、
双环
、
稠环
、
桥环
、
螺环
、
杂环
、
芳环
、
芳杂环
、
脂肪环以及它们的组合，且该环状结构含有两个或者两个以上的取代基团；基团
A1、A2、A3和
A4独立地选自氢或
C1到
C6的短链烃基，或者
A1、A2、A3和
A4中的一个或两个基团以及它们所连接的哌嗪环一起形成桥环
、
稠环或螺环；且氮杂环可以是饱和杂环或不饱和杂环；所述化合物为式
(I)
的化合物或者其药学上可接受的盐
、
酯
、
水合物
、
溶剂合物或立体异构体：其中，
X2独立地选自氢
、
取代或未取代的烷基或杂烷基
、
取代或未取代的酰基
(
包括饱和
或不饱和的脂肪族酰基和芳酰基
)、
氨基酸残基
、
寡肽
(
二肽
、
三肽
、
四肽
)
残基
、
磷酰基
、
膦酰基
、
胺基膦酰基
、
磺酰基
、
硫代酰基
、
取代或未取代的苄基
、
取代或未取代的烷氧羰基
、
取代或未取代的胺基羰基
、
取代或未取代的巯基硫代羰基
、
取代或未取代的烷硫基
(
硫代羰基
)、
取代或未取代的酯烷基
、
取代或未取代的苄氧基羰基
、
糖苷基
、
糖酸苷基
、
胆酸类取代基；
A
为含有环状结构的有机基团，包括单环
、
双环
、
稠环
、
桥环
、
螺环
、
杂环
、
芳环
、
芳杂环
、
脂肪环以及它们的组合，且该环状结构含有两个或者两个以上的取代基团
。2.
根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物为式
(Ia)
或式
(Ib)
所示的化合物或其药学上可接受的盐
、
酯
、
水合物
、
溶剂合物或立体异构体：其中，
X
选自氮
(N)、
碳
(CH)、C
‑
F、C
‑
Cl、C
‑
CH3、C
‑
C2H5、
或
C
‑
C3H7；
W
选自氧
(O)、
硫
(S)
或氮
(NH)
；
X1和
X2独立地选自氢
、
取代或未取代的烷基或杂烷基
、
取代或未取代的酰基
(
包括饱和或不饱和脂肪族酰基，和芳酰基
)、
氨基酸残基
、
寡肽
(
二肽
、
三肽
、
四肽
)
残基
、
磷酰基
、
膦酰基
、
胺基膦酰基
、
磺酰基
、
硫代酰基
、
取代或未取代的苄基
、
取代或未取代的烷氧羰基
、
取代或未取代的胺基羰基
、
取代或未取代的巯基硫代羰基
、
取代或未取代的烷硫基
、
取代或未取代的酯烷基
、
硫代羰基
、
取代或未取代的苄氧基羰基
、
糖苷基
、
糖酸苷基
、
胆酸类取代基；
X3独立地选自或孤对电子；其中，当
X3为孤对电子时，
X1和
X2不同时为氢；当
X3为时，与
X3相连接的
N
原子形成带有一个正电荷的季铵离子，并与分子内的负离子形成内盐或与另外的酸分子配对成盐，酸分子包括但不限于氢卤酸盐，其中
R
6a
、R
6b
任意选自氢
、C1至
C
20
的烃基或环烃基
、Y
1a
、Y
1b
独立地选自氢
、
卤素
(F、Cl、
或
Br)、
羟基
、
氨基
、
胺基
、
羟甲基
、
烷氧基
、
或酰氧基；
Y3、Y4独立地选自
H、
卤素
、
卤代甲基
(
一卤甲基
、
二卤甲基
、
及三卤甲基
)
，或者
Y3、Y4以及它们所连接的苯环结构一起形成取代或未被取代的苯并稠环
、
包括但不限于萘环结构；式
(Ia)
中，
Y2独立地选自氢
、
卤素
、
羟基
、
氨基
、
胺基
、
羟甲基
、
烷氧基
、
酰氧基
、
或低级烃基；根据权利要求1所述的化合物，其中，所述
X1和
X2独立地选自氢
、C1‑
C
20
饱和或不饱和烷氧
羰基
、C1‑
C
20
饱和或不饱和烷基酰基
、C1‑
C
20

【专利技术属性】
技术研发人员：吕佳声，吉祥，张玉华，孔宪起，陈大为，
申请(专利权)人：润佳苏州医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：