二芳基取代的1,1-乙烯类化合物、制备方法及用途技术

本发明专利技术公开了通式I、II、III、IV所示的二芳基取代的1，1

【技术实现步骤摘要】
二芳基取代的1，1-乙烯类化合物、制备方法及用途


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一类具有微管蛋白和组蛋白去乙酰化酶双重抑制活性、抗肿瘤活性的二芳基取代的1，1-乙烯类化合物及其制备方法与用途。

技术介绍

[0002]受到环境或生活习惯等多重因素的影响，人体细胞发生基因突变导致增殖异常、生长失去控制等，从而影响机体的正常运转，并进一步诱发癌变。据报道，2018年全球有1810万例癌症确诊病例，其中有960万患者死于癌症。微管蛋白一直以来是开发抗肿瘤药物的重要靶点，它构成细胞骨架，在细胞有丝分裂过程中起到重要作用。抑制微管蛋白的正常功能可以使肿瘤细胞分裂时产生不正常的纺锤体，从而破坏其生长。组蛋白去乙酰化酶(HDACs)是一种使组蛋白ε-氮端赖氨酸残基脱去乙酰基的酶，在表观遗传调控上起到很重要的作用。在人类的许多癌症中均观察到了HDACs的过度表达，如结肠癌、胃癌、肝癌、乳腺癌和肺癌。大量研究表明HDAC可以促进新生血管形成，因此，抑制HDAC也是很好的治疗肿瘤的策略。同时HDAC抑制剂能提升其他抗肿瘤药物的活性，起到协同效应，以上内容为本专利技术研究HDAC与微管蛋白双靶点抑制剂提供了理论依据。故基于微管蛋白和组蛋白去乙酰化酶的双靶点抑制剂可以协同地抑制肿瘤细胞生长，增强单一靶点药物的临床治疗效果，具有更好的治疗肿瘤的前景和重要战略意义。本专利技术基于伏立诺他和1，1-二苯乙烯类微管蛋白抑制剂的药效团骨架，发现了一类具有微管蛋白和组蛋白去乙酰化酶双重抑制活性的新型二芳基取代的1，1-乙烯类化合物，其在抗肿瘤领域具有很大的应用潜力与前景。

技术实现思路

[0003]专利技术目的：本专利技术的一个目的是提供一种微管蛋白/组蛋白去乙酰化酶双靶点抑制剂，具有较好的抗肿瘤细胞增殖活性的通式I、II、III、IV所示的二芳基取代的1，1-乙烯类化合物。
[0004]本专利技术的另一个目的是提供所述通式I、II、III、IV所示的二芳基取代的1，1-乙烯类化合物的制备方法和用途。
[0005]技术方案：本专利技术提供通式I、II、III、IV所示的二芳基取代的1，1-乙烯类化合物：
[0006][0007]其中：
[0008]X选自碳原子、氮原子；
[0009]R1选自：
[0010]-(CH2)
n-、
[0011]-(CH2)
n
O(CH2)
n-、
[0012]-(CH2)
n
S(CH2)
n-、
[0013]-O(CH2)
n-、
[0014]-S(CH2)
n-、
[0015]-CH＝CH-(CH2)
n-、
[0016]-C≡C-(CH2)
n-、
[0017]其中，n是0-8的整数；
[0018]R2选自羟基、邻氨基苯基；
[0019]R3、R4、R7选自氢、甲氧基、羟基；
[0020]R5选自氢、甲基、乙基、羟甲基、乙酰基；
[0021]R6选自氢、C
1-C6的烷氧基、C
1-C6的烷基、羟甲基、卤素、三氟甲基、硝基、氰基、酯基、酰胺基、羧基、醛基、N-二甲氨基。
[0022]进一步地，X选自碳原子、氮原子
[0023]R1选自-(CH2)
n-(n＝0)、
[0024]-CH2OCH
2-、
[0025]-O(CH2)
n-(n＝1，3，5)、
[0026]-S(CH2)
n-(n＝3)、
[0027]-CH＝CH-、
[0028]R2选自羟基、邻氨基苯基；
[0029]R3、R4、R7选自氢、甲氧基、羟基；
[0030]R5选自氢；
[0031]R6选自氢、甲基、甲氧基、氰基、N-二甲氨基。
[0032]进一步地，所述化合物为如下任一种：
[0033][0034][0035][0036]进一步地，所述通式I、II、III、IV所示的二芳基取代的1，1-乙烯类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
[0037][0038]其中：
[0039](1)不同取代的苯乙酮I-1与对甲苯磺酰肼反应生成腙类中间体I-2。
[0040](2)吲哚-5甲酸(II-1)与甲基锂反应生成5-乙酰基吲哚(II-2)，经Boc酸酐保护生成II-3，该中间体也和对甲苯磺酰肼反应生成腙类中间体II-4。
[0041](3)2位不同取代的4-氯喹啉或4-氯吡啶(1或者2)与关键中间体I-2或者II-4进行钯催化的偶联反应得偶联产物I-3或II-5。中间体I-3或II-5在被二氧化硒氧化后得醛中间体，再进行Witting反应得到酯类中间体I-4或II-6，II-6脱除Boc保护的II-7或I-4经新鲜制备的盐酸羟胺溶液水解即得异羟肟酸产物；或者醛中间体经Lindgren氧化成为羧酸，其与1，2-邻苯二胺进行酰胺缩合得到苯甲酰胺终产物(通式I或通式II)。
[0042]中间体I-3的不同位点在TBAF的作用下分别脱除TBS保护后，与不同的溴代酯反应得到酯类中间体III-1或IV-1。其在新鲜制备的盐酸羟胺溶液水解即得异羟肟酸产物(通式
III或通式IV)。
[0043]进一步地，一种药物组合物，其含有治疗有效量的一种或多种如权利要求1-3中任一项所述的通式I、II、III、IV所示的二芳基取代的1，1-乙烯类化合物或其可药用的盐，及药学上可接受的载体。
[0044]进一步地，一种药物组合物，其含有治疗有效量的一种或多种如权利要求1-5中任一项所述的通式I、II、III、IV所示的二芳基取代的1，1-乙烯类化合物或其可药用的盐，及药学上可接受的辅料。
[0045]所述的通式I、II、III、IV所示的二芳基取代的1，1-乙烯类化合物在制备微管蛋白和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)双靶点抑制剂药物中的用途。
[0046]所述的通式I、II、III、IV所示的二芳基取代的1，1-乙烯类化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
[0047]进一步地，所述肿瘤为结肠癌、白血病、肝癌、乳腺癌、肺癌、胃癌或胰腺癌。
[0048]有益效果：本专利技术的二芳基取代的1，1-乙烯类化合物为-类具有全新骨架结构的化合物，其创新性地将微管蛋白抑制剂1，1-二苯乙烯母核和两种HDAC抑制剂的药效团(异羟肟酸和邻氨基苯甲酰胺)相融合，首次实现了该类骨架结构在多靶点抗肿瘤策略中的应用。通过药理实验可见，所述二芳基取代的1，1-乙烯类化合物对于微管蛋白/HDAC双靶点具有明显的抑制作用，部分化合物对这两个靶点表现出高效的抑制活性和良好的抑制平衡性，因此在肿瘤治疗方面具有潜在的成药性前景。
具体实施方式
[0049]实施例1
[0050][0051]30mL无水THF，在0℃下缓慢滴加甲基锂的溶液(1.6M in diethoxym本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种通式I、II、III、IV所示的二芳基取代的1，1-乙烯类化合物：其中：X选自碳原子、氮原子；R1选自：-(CH2)
n-、-(CH2)
n
O(CH2)
n-、-(CH2)
n
S(CH2)
n-、-O(CH2)
n-、-S(CH2)
n-、-CH＝CH-(CH2)
n-、-C≡C-(CH2)
n-、其中，n是0-8的整数；R2选自羟基、邻氨基苯基；R3、R4、R7选自氢、甲氧基、羟基；R5选自氢、甲基、乙基、羟甲基、乙酰基；R6选自氢、C
1-C6的烷氧基、C
1-C6的烷基、羟甲基、卤素、三氟甲基、硝基、氰基、酯基、酰胺基、羧基、醛基、N-二甲氨基。2.根据权利要求1所述的通式I、II、III、IV所示的二芳基取代的1，1-乙烯类化合物，其特征在于：X选自碳原子、氮原子；R1选自-(CH2)
n-(n＝0)、-CH2OCH
2-、-O(CH2)
n-(n＝1，3，5)、-S(CH2)
n-(n＝3)、-CH＝CH-、R2选自羟基、邻氨基苯基；R3、R4、R7选自氢、甲氧基、羟基；R5选自氢；R6选自氢、甲基、甲氧基、氰基、N-二甲氨基。3.根据权利要求1所述的通式I、II、III、IV所示的二芳基取代的1，1-乙烯类化合物，其特征在于，所述化合物为如下任一种：
4.权利要求1-3任一项所述通式I、II、III、IV所示的二芳基取代的1，1-乙烯类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
其中：(1)不同取代的苯乙酮I-1与对甲苯磺酰肼反应生成腙类中间体I-2；(2)吲哚-5甲酸(...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐进宜，刘阳，徐盛涛，朱华健，姚鸿，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：