喹唑啉衍生物及其制备方法技术

下式的喹唑啉衍生物及其可药用的盐、这类化合物的制备方法、含有这类化合物的药物组合物、它们作为药物的应用、以及治疗人或动物疾病的治疗方法。本发明专利技术的化合物式中Ｒ＋［１］、Ｒ＋［２］、Ｒ＋［３］和Ａ如说明中所定义。（*该技术在2010年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的喹唑啉衍生物及其可药用的盐。更具体地讲，本专利技术涉及新的喹唑啉衍生物及其可药用的盐，它们对外周或中枢神经系统有作用;本专利技术还涉及这类化合物的制备方法、含有这类化合物的药物组合物、它们作为药物的应用、以及治疗人或动物疾病的治疗方法。因此，本专利技术的一个目的是提供新的喹唑啉衍生物及其可药用的盐，它们对外周或中枢神经系统，特别是对外周神经系统有作用。本专利技术的另一个目的是提供制备新的喹唑啉衍生物及其盐的方法。本专利技术的另一个目的是提供包含所述喹唑啉衍生物及其可药用的盐作为活性成分的药物组合物。本专利技术的还一个目的是提供所述喹唑啉衍生物及其可药用的盐作为多巴胺受体兴奋剂;5-HT受体拮抗剂，特别是5-HT2受体拮抗剂;α1受体拮抗剂等的应用，以及治疗人或动物由多巴胺受体;5-HT受体，特别是5-HT2受体;α1受体介导的疾病，特别是高血压、心血管疾病(如心绞痛，心肌梗塞等)、帕金森神经机能障碍等。该目的喹唑啉衍生物及其可药用的盐是新的并且可用下列通式表示 其中R1和R2分别是氢、卤素、硝基、氨基、被保护的氨基、羟氨基、低级烷基、羟基、被保护的羟基、氨磺酰基、羧基、被保护的羧基、巯基、杂环羰基、杂环(低级)烷基、低级烷硫基、羟基(低级)烷基或被保护的羟基(低级)烷基，R3是具有合适取代基的芳基，A是低级亚烷基。目的化合物(Ⅰ)的合适盐是可药用的常用的无毒盐并且可以包括与碱所成的盐例如无机碱盐如碱金属盐(如钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(如钙盐、镁盐等)、铵盐;有机碱盐如有机胺盐(如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己基胺盐、N，N′-二苄基乙二胺盐等);与酸所成的盐例如无机酸加成盐(如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等);有机酸加成盐(如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐等);与碱式或酸式氨基酸(如精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等)所成的盐;等等。根据本专利技术，目的化合物(Ⅰ)或其可药用盐可用由下列反应式说明解释的方法制备 其中R1、R2、R3和A分别如上所限定，R1a和R2a中的一个是硝基，而另一个是氢、卤素、硝基、氨基、被保护的氨基、羟氨基、低级烷基、羟基、被保护的羟基、氨磺酰基、羧基、被保护的羧基、巯基、杂环羰基、杂环(低级)烷基、低级烷硫基、羟基(低级)烷基或被保护的羟基(低级)烷基，R1b和R2b中的一个是羟氨基或氨基，而另一个为氢、卤素、硝基、氨基、被保护的氨基、羟氨基、低级烷基、羟基、被保护的羟基、氨磺酰基、羧基、被保护的羧基、巯基、杂环羰基、杂环(低级)烷基、低级烷硫基、羟基(低级)烷基或被保护的羟基(低级)烷基，R1c和R2c中的一个是氨基，而另一个为氢、卤素、硝基、氨基、被保护的氨基、羟氨基、低级烷基、羟基、被保护的羟基、氨磺酰基、羧基、被保护的羧基、巯基、杂环羰基、杂环(低级)烷基、低级烷硫基、羟基(低级)烷基或被保护的羟基(低级)烷基，R1d和R2d中的一个是被保护的氨基，而另一个是氢、卤素、硝基、氨基、被保护的氨基、羟氨基、低级烷基、羟基、被保护的羟基、氨磺酰基、羧基、被保护的羧基、巯基、杂环羰基、杂环(低级)烷基、低级烷硫基、羟基(低级)烷基或被保护的羟基(低级)烷基，R1e和R2e中的一个是被保护的羟基或被保护的羟基(低级)烷基，而另一个是氢、卤素、硝基、氨基、被保护的氨基、羟氨基、低级烷基、羟基、被保护的羟基、氨磺酰基、羧基、被保护的羧基、巯基、杂环羰基、杂环(低级)烷基、低级烷硫基、羟基(低级)烷基或被保护的羟基(低级)烷基，R1f和R2f中的一个是羟基或羟基(低级)烷基，而另一个为氢、卤素、硝基、氨基、被保护的氨基、羟氨基、低级烷基、羟基、被保护的羟基、氨磺酰基、羧基、被保护的羧基、巯基、杂环羰基、杂环(低级)烷基、低级烷硫基、羟基(低级)烷基或被保护的羟基(低级)烷基，R1g和R2g中的一个是被保护的羧基、而另一个是氢、卤素、硝基、氨基、被保护的氨基、羟氨基、低级烷基、羟基、被保护的羟基、氨磺酰基、羧基、被保护的羧基、巯基、杂环羰基、杂环(低级)烷基、低级烷硫基、羟基(低级)烷基或被保护的羟基(低级)烷基，R1h和R2h中的一个是羧基、而另一个是氢、卤素、硝基、氨基、被保护的氨基、羟氨基、低级烷基、羟基、被保护的羟基、氨磺酰基、羧基、被保护的羧基、巯基、杂环羰基、杂环(低级)烷基、低级烷硫基、羟基(低级)烷基或被保护的羟基(低级)烷基。R4是酯化的羧基，X是离去基团。用于方法1和4的化合物(Ⅱ)和(Ⅳ)是新的并且可以例如用下列方法或常用的方法制备。 其中R1、R2、R3、R4和A分别如上所限定。上述方法A的一些起始原料是新的并且可例如根据如下所述的制备方法或用常用的方法制备。在本说明书的上述和后来的描述中，在本专利技术范围内所包括的各种定义的合适实例和说明详细解释如下。术语“低级”意指1-6个碳原子、最好是1-4个碳原子，除非另外指明。合适的“低级烷基”可以包括直链或支链低级烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等。合适的“低级烷氧基”可以包括直链或支链低级烷氧基例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等，其中最好的可以是甲氧基。合适的“可具有合适取代基的芳基”可以包括苯基、甲苯基、二甲苯基、异丙苯基、2，4，6-三甲苯基、萘基等，它们每个均可被一个或多个、最好是一个或两个取代基例如卤素(如氟、氯、溴、碘)、上述低级烷基(如甲基等)等取代，其中更好的实例可以是未取代的或被包含卤素和低级烷基的基团取代的苯基，而最好的实例可以是苯基、4-氯(或氟)苯基和4-甲苯基。合适的“被保护的羧基”可包括氨基甲酰基、酯化的羧基等，其中“酯化的羧基”可以用如下所述的相应基团表示。酯化的羧基的酯部分的合适实例可以是例如可具有至少一个合适取代基的低级烷基酯(如甲基酯、乙基酯、丙基酯、异丙基酯、丁基酯、异丁基酯、叔丁基酯、戊基酯、己基酯等)，例如，低级链烷酰氧基(低级)烷基酯〔如乙酰氧基甲基酯、丙酰氧基甲基酯、丁酰氧基甲基酯、戊酰氧基甲基酯、新戊酰氧基甲基酯、己酰氧基甲基酯、1-(或2-)乙酰氧基乙基酯、1-(或2-或3-)乙酰氧基丙基酯、1-(或2-或3-或4-)乙酰氧基丁基酯、1-(或2-)丙酰氧基乙基酯、1-(或2-或3-)丙酰氧基丙基酯、1-(或2-)丁酰氧基乙基酯、1-(或2-)异丁酰氧基乙基酯、1-(或2-)新戊酰氧基乙基酯、1-(或2-)己酰氧基乙基酯、异丁酰氧基甲基酯、2-乙基丁酰氧基甲基酯、3，3-二甲基丁酰氧基甲基酯、1-(或2-)戊酰氧基乙基酯等〕、低级烷磺酰基(低级)烷基酯(如2-甲磺酰基乙基酯等)、单(或二或三)卤代(低级)烷基酯(如2-碘乙基酯、2，2，2-三氯乙基酯等);低级烷氧羰基氧基(低级)烷基酯〔如甲氧羰基氧基甲基酯、乙氧羰基氧基甲基酯、丙氧羰基氧基甲基酯、叔丁氧羰基氧基甲基酯、1-(或2-)甲氧羰基氧基乙基酯、1-(或2-)乙氧羰基氧基乙基酯、1-(或2-)异丙氧羰基氧基乙基酯等〕、苯并〔C〕呋喃酮亚基(低级)烷基酯、或(5-低级烷基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)(低级)烷基酯〔如(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的化合物或其可药用的盐，＊＊＊其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］分别是氢、卤素、硝基、氨基、被保护的氨基、羟氨基、低级烷基、羟基、被保护的羟基、氨磺酰基、羧基、被保护的羧基、巯基、杂环羰基、杂环（低级）烷基、低级烷硫基、羟基（低级）烷基 或被保护的羟基（低级）烷基，Ｒ↑［３］是具有合适取代基的芳基，Ａ是低级亚烷基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：岛崎宪彦，山崎齐，矢田部巧，田中洋和，伊藤义邦，桥本真志，
申请(专利权)人：藤泽药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]