一种抗肿瘤药物组合物制造技术

本发明专利技术公开了一种抗肿瘤药物组合物，其活性成分包括D-鼠李糖β常春藤甙和阿霉素。本发明专利技术中D-鼠李糖β常春藤甙可以与阿霉素形成协同抗乳腺癌的效果，对阿霉素的抗乳腺癌作用起到增效的效果，对于减少阿霉素临床使用剂量，保护患者心脏，扩大阿霉素使用指针有着重要的意义。

【技术实现步骤摘要】
一种抗肿瘤药物组合物
本专利技术属于医药化工领域，具体涉及一种抗肿瘤药物组合物，更进一步的，是将D-鼠李糖β常春藤甙和抗生素类抗肿瘤药形成药物组合物，用于制备强效的抗肿瘤药物。
技术介绍
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，在我国，乳腺癌的发病率和死亡总人数均位于女性恶性肿瘤的前列。乳腺癌在以手术为主的联合化疗、放疗、内分泌治疗的综合治疗策略下，疗效取得了显著进步,但是由于化疗失败而导致的乳腺癌复发、转移等恶性进展仍然是临床亟需解决的问题。阿霉素是经典的蒽环类抗乳腺癌药物，其作用机制是直接嵌入DNA碱基对之间，干扰转录过程，阻止mRNA的形成，从而抑制DNA和RNA的合成，属周期非特异性药物，阿霉素结构如下式所示：阿霉素以及其异构体表阿霉素对乳腺癌疗效确切，迄今为止仍然是抗乳腺癌治疗最有效最常用的药物。含蒽环类药物的化疗方案无论在一线辅助化疗还是在乳腺癌复发转移的抢救治疗中都比不含蒽环类药物的化疗方案更有效。另外，有研究表明蒽环类药物对Her-2阳性的乳腺癌有效。然而，阿霉素有累积的心脏毒性，因而终身剂量限制为450-550mg/m2，在与一些对心脏有副作用的药物(如曲妥珠单抗)联合使用时，也会受到安全性的限制，这些因素严重制约了阿霉素(蒽环类)的疗效和应用。长期以来，从具有抗肿瘤作用的天然植物中提取的化合物中寻找新的抗肿瘤药物是一个相对经济而又极富潜力的途径。目前临床常用的合成化学类抗肿瘤药物中绝大多数都是以天然抗肿瘤活性成分为先导化合物的，紫杉醇、鬼臼乙叉甙、羟喜树碱、长春酰胺、人参皂苷Rh2、丹参酮ⅡA等等都是成功的范例。过去的几十年中，我国在该领域取得了丰富的成果。文献CytotoxicandantibacterialtriterpenoidsderivativesfromClematisganpiniana.(Q.Dingetal.JournalofEthnopharmacology.126(2009)382–385)首次公开了从铁线莲中提取纯化得到D-鼠李糖β常春藤甙。文献TheapoptoticeffectofDRhamnoseβ-Hederin,anoveloleanane-typetriterpenoidsaponinonbreastcancercells(LinChengetal.PLOSONE.2014,Volume9,Issue3)对D-鼠李糖β常春藤甙对乳腺癌细胞系的杀伤作用和机制做了深入研究。目前尚无D-鼠李糖β常春藤甙与其它抗肿瘤活性成分联用的报道。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于针对上述现有技术中的不足，提供一种抗肿瘤药物组合物，更进一步的，是将D-鼠李糖β常春藤甙和抗生素类抗肿瘤药，特别是阿霉素，形成药物组合物，用于制备强效的抗肿瘤药物。实现本专利技术的主要技术方案是：一种抗肿瘤药物组合物，其活性成分包括D-鼠李糖β常春藤甙和抗生素类抗肿瘤药。优选的，上述抗生素类抗肿瘤药为阿霉素。本专利技术所述的药物组合物，优阿霉素与D-鼠李糖β常春藤甙的重量比为1:0.5-2，更优选为1:1。本专利技术所述的药物组合物适用于急性白血病、恶性淋巴瘤、乳腺癌、骨肉瘤及软组织肉瘤、肺癌、膀胱癌、睾丸肿瘤、甲状腺癌、神经母细胞瘤、肾母细胞瘤、肝癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、头颈部癌、胰腺癌、子宫内膜癌、脑瘤及多发性骨髓瘤等，特别适用于乳腺癌的治疗。本专利技术还提供了D-鼠李糖β常春藤甙作为抗肿瘤增效剂在制备抗肿瘤药物组合物中的应用。本专利技术研究发现D鼠李糖β常春藤甙是通过细胞色素C/Apaf1-Caspase9-Caspase3的途径增加乳腺癌细胞凋亡。进一步使用D-鼠李糖β常春藤甙与阿霉素联合使用处理乳腺癌细胞株MDA-MB-231和MCF7，结果发现在较低作用浓度，D-鼠李糖β常春藤甙对阿霉素的杀伤乳腺癌细胞效能呈现明显的增效作用。在进一步的研究中，发现D鼠李糖β常春藤甙是通过细胞色素C/Apaf1-Caspase9(而非Caspase8)-Caspase3的途径增加乳腺癌细胞凋亡的，这与蒽环类固有的Caspase8途径是不同的。阿霉素是乳腺癌辅助治疗的基石，但是阿霉素对于心脏有着特异性的毒性，临床应用有总量限制，一些心功能不好的患者无法使用，与其他有心脏毒性的药物也无法联合使用。目前有针对阿霉素心脏毒性的心脏保护药，如右丙亚胺，但是还没有与阿霉素有着协同抗乳腺癌作用的药物和通过增效来减量的方案。D-鼠李糖β常春藤甙通过体内体外研究证明可以与阿霉素形成协同抗乳腺癌的效果，可以对阿霉素的乳腺癌临床应用提供更多的选择和保障。可以对阿霉素的抗乳腺癌作用起到增效的效果。对于减少阿霉素临床使用剂量，保护患者心脏，扩大阿霉素使用指针有着重要的意义。附图说明图1为阿霉素与D-鼠李糖β常春藤甙作用于乳腺癌细胞MDA-MB-231或MCF-7的合用指数。图2为阿霉素与D-鼠李糖β常春藤甙联合使用对乳腺癌细胞MDA-MB-231的杀伤作用。图3为阿霉素与D-鼠李糖β常春藤甙联合使用对乳腺癌细胞MCF-7的杀伤作用。图4为阿霉素与D-鼠李糖β常春藤甙联合使用诱导乳腺癌细胞MDA-MB-231或MCF-7细胞凋亡的作用。具体实施方式以下通过实施例说明本专利技术的具体步骤，但不受实施例限制。在本专利技术中所使用的术语，除非另有说明，一般具有本领域普通技术人员通常理解的含义。下面结合具体实施例并参照数据进一步详细描述本专利技术。应理解，这些实施例只是为了举例说明本专利技术，而非以任何方式限制本专利技术的范围。在以下实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。下面结合具体实施例对本专利技术进一步说明。在本实施例中，D-鼠李糖β常春藤甙(3β-[(α-L-arabinopyranosyl)-oxy]olean-12-en-28-oicacid)参照文献CytotoxicandantibacterialtriterpenoidsderivativesfromClematisganpiniana.(Q.Dingetal.JournalofEthnopharmacology.126(2009)382–385)公开的方法提取、纯化制备得到。实施例1本专利技术考察了阿霉素与D-鼠李糖β常春藤甙作用于乳腺癌细胞MDA-MB-231或MCF-7的合用指数(CI)公式CI＝ICA,B/ICA+ICB,A/ICB。ICA和ICB代表药物A和B浓度,测定一组单药使用时的细胞抑制率,而ICA,B和ICB,A是相应的需要达到相同效应时的合用浓度(参考文献BunSS,EliasR,BaghdikianB,CiccoliniJ,OllivierE,BalansardG.Alpha-hederinpotentiates5-FUantitumoractivityinhumancolonadenocarcinomacells.PhytotherRes2008；22:1299-302.)。两种药物的合用指数CI为小于1的数值时，表明两种药物具有协同作用，数值等于1时表明两者药物效果为简单相加作用，为大于1的数值时，表明两种药物表现拮抗作用。将D-鼠李糖β常春藤甙与阿霉素联合使用处理乳腺癌细胞株(三次独立实验，mean±SD。Fa表示细胞毒性指数，Fa本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗肿瘤药物组合物，其特征在于其活性成分包括D‑鼠李糖β常春藤甙和抗生素类抗肿瘤药。

【技术特征摘要】
1.一种抗肿瘤药物组合物，其特征在于其活性成分包括D-鼠李糖β常春藤甙和阿霉素，所述D-鼠李糖β常春藤甙的体外细胞杀伤剂量为1μg/mL，阿霉素与D-鼠李糖β常春藤甙的重量比为...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁强，夏添松，魏继福，王易芬，梁梦迪，
申请(专利权)人：南京医科大学第一附属医院，
类型：发明
国别省市：江苏;32