抗肿瘤药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及抗肿瘤药物组合物。具体地说，本发明专利技术涉及一种药物组合物，其中包括：活性药物化合物、稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂；所述化合物为以下式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型等。本发明专利技术还涉及由所述药物组合物制备成的包衣片剂。本发明专利技术组合物具有优良的药学性质。

【技术实现步骤摘要】
抗肿瘤药物组合物
本专利技术涉及新的抗肿瘤药物组合物，其可用于治疗由异常的VEGFR、PDGFR、raf、p38、和/或flt-3激酶信号介导的疾病和疾病症状。
技术介绍
ras信号转导途径的激活意味着对细胞增殖、分化和转化具有深远影响的事件的级联反应。作为Ras下游效应子的Raf激酶是将这些信号从细胞表面受体传递到细胞核的一个关键递质。已经证明，通过使用raf激酶的灭活抗体或显性失活raf激酶或显性失活MEK(raf激酶的底物)的共表达抑制raf激酶信号途径而抑制活化ras的作用会导致转化的细胞恢复为正常的生长表型。Kolch等进一步证明了通过反义RNA对raf表达的抑制阻断了膜相关致癌基因引起的细胞增殖。同样地，在试管实验和体内实验中已经证实raf激酶的抑制(通过反义寡核苷酸)与多种人类肿瘤类型的生长抑制是相关的。维持大小超过1-2mm3的肿瘤细胞的持续肿瘤生长需要功能性间质，这是包括成纤维细胞、平滑肌细胞、内皮细胞、细胞外基质蛋白质和可溶因子的支持结构。肿瘤通过分泌诸如PDGF和转化生长因子β(TGF-β)等可溶性生长因子引起间质组织的形成，所述生长因子各自刺激宿主细胞分泌诸如成纤维细胞生长因子(FGF)、表皮生长因子(EGF)和血管内皮生长因子(VEGF)等互补因子。这些刺激因子引起新的血管生成，这向肿瘤提供氧和营养物质并使其生长以及为肿瘤转移提供路线。相信针对抑制间质形成的一些治疗方法会对源自多种组织学类型的上皮肿瘤的生长加以抑制。然而，由于其性质的复杂性以及多种生长因子参与血管生成过程和肿瘤恶化，一种针对单一信号途径的物质可能仅有有限的功效。希望能对肿瘤在宿主间质中用于引发血管生成的多个关键信号途径提供治疗方法。这些途径包括PDGF(间质形成的有效刺激因子)、FGF(成纤维细胞和内皮细胞的化学趋化因子和促有丝分裂素)和VEGF(血管形成的有效调节因子)。PDGF是间质形成的一种关键调节因子，它由多种肿瘤以旁分泌形式分泌并促进成纤维细胞、平滑肌及内皮细胞的生长，从而促进间质形成及血管生成。PDGF最初是作为猿猴肉瘤病毒的v-sis致癌基因产物得以鉴定。该生长因子由被称为A链或B链的2条肽链构成，肽链一级氨基酸序列具有60％的同源性。肽链经二硫键相连形成由AA、BB或AB同源或异源二聚体组成的30kDa的成熟蛋白。在血小板中发现了高水平的PDGF，并且PDGF可由内皮细胞和血管平滑肌细胞表达。此外，在诸如血管形成不足的肿瘤组织中所发现的低氧条件下PDGF的产生得以上调。PDGF以高亲和力与PDGF受体(PDGFR)结合，该受体是1106个氨基酸构成的124kDa的跨膜酪氨酸激酶受体。PDGFR是同源或异源二聚体肽链形式的，肽链在其氨基酸序列上总地具有30％的同源性，并且在其激酶结构域之间具有64％的同源性。PDGFR是具有分开的激酶结构域的酪氨酸激酶受体家族的成员，该家族包括VEGFR2(KDR)、VEGFR-3(flt-4)、c-Kit和flt-3。PDGFR主要在成纤维细胞、平滑肌细胞和周细胞(pericyte)上表达，并在神经细胞、肾小球细胞、Leydig细胞和中枢神经系统的Schwann细胞上少量表达。一旦与受体结合，PDGF引起受体二聚化并经历酪氨酸残基的自我磷酸化和相互磷酸化，这能提高受体的激酶活性并促进下游效应因子通过激活SH2蛋白结合结构域的募集。包括PI-3激酶、磷酯酶C-γ、src和GAP(针对p21-ras的三磷酸鸟苷酸酶激活蛋白)在内的多种信号分子与激活的PDGFR形成复合物。通过激活PI-3激酶，PDGF激活Rho细胞途径从而引起细胞运动和迁移，并通过激活GAP引起通过p21-ras和MAPK信号途径激活的有丝分裂。在成人中，PDGF的主要作用是促进并提高伤口愈合的速度并保持血管的体内平衡。在血小板中发现了高浓度的PDGF，它对于成纤维细胞、平滑肌细胞、嗜中性粒细胞和巨噬细胞而言是一种有效的化学趋化因子。除了其在伤口愈合中的作用之外，PDGF帮助保持血管的体内平衡。在新生血管发育过程中，PDGF募集血管结构完整性所需要的周细胞和平滑肌细胞。PDGF被认为在肿瘤新生血管形成中发挥相似的作用。作为其在血管生成中所起作用的一部分，PDGF通过其对结缔组织细胞和细胞外基质之间相互作用的调节调节血管的渗透性而控制组织间隙的流体压力。抑制PDGFR的活性可以降低组织间隙的压力并促进细胞毒素流入肿瘤而提高这些物质的抗肿瘤功效。PDGF可以通过旁分泌或自分泌直接刺激间质细胞或肿瘤细胞上的PDGFR或通过受体的信号放大或经重组激活受体而促进肿瘤生长。过表达的PDGF可以使人的黑素瘤细胞和角质化细胞这两种不表达PDGF受体的细胞类型可能通过PDGF对间质形成和诱导血管生成的直接作用而发生转化。在其中肿瘤表达PDGF但不表达受体的结肠癌、肺癌、乳癌和前列腺癌等肿瘤中也观察到了这种肿瘤间质的旁分泌刺激。在神经胶母细胞瘤、软组织瘤、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌和肺癌中已经报道了对肿瘤细胞生长的自分泌刺激，其中大部分经分析的肿瘤细胞表达PDGF配体和受体。非配体依赖型的受体激活发现地较少，但在慢性粒单核细胞白血病(CMML)中已有报道，其中a染色体易位在类Ets转录因子TEL和PDGF受体之间形成融合蛋白。此外，在胃肠道间质瘤中已经发现了与c-Kit激活无关的PDGFR中的激活突变。PDGFR抑制剂能干扰肿瘤间质发育并抑制肿瘤生长和转移而没有过度的副作用。血管内皮生长因子(VEGF，也被称为血管渗透性因子VPF)是另一种在胚胎发育和有些血管生成依赖的疾病中血管新生和血管发生的主要调节因子。VEGF代表由于选择性RNA剪接而以同源二聚体形式存在的促有丝分裂原异构体家族。VEGF异构体对于血管内皮细胞来说是高度特异的。VEGF表达受缺氧以及诸如白介素1、白介素6、表皮生长因子和转化生长因子等多种细胞因子和生长因子诱导。目前已经报道，VEGF和VEGF家族成员与以下三种跨膜受体酪氨酸激酶中的一种或多种结合：VEGF受体1(也称为flt-1(类fms酪氨酸激酶1))、VEGFR-2(也称为含激酶插入结构域受体(KDR)，KDR的小鼠类似物称作胎肝激酶1(flk-1))和VEGFR-3(也称为flt-4)。已经证实，VEGFR-2和flt-1具有不同的信号转导性质。因此，VEGFR-2在完整细胞中经历配体依赖的强酪氨酸磷酸化，而flt-1表现出弱应答。因此，相信对于诱导全范围的VEGF介导的生物学应答而言，与VEGFR-2结合是关键要求。VEGF在体内血管发生中发挥中心作用，并引起血管新生和血管渗透化。不加调节的VEGF表达引发多种疾病，其特征是不正常的血管新生和/或高渗透性作用。相信有些物质对VEGF介导的信号转导级联的调节能对不正常的血管新生和/或高渗透性作用提供有效控制。肿瘤低氧区域内的肿瘤化细胞通过刺激VEGF生产作出反应，这引起沉默的内皮细胞的激活以刺激新的血管形成。此外，在没有血管新生的肿瘤区域中的VEGF产生可以推动ras信号转导途径。原位杂交研究表明，在包括肺癌、甲状腺癌、乳癌、胃肠道肿瘤、肾及膀胱肿瘤、卵巢癌、宫颈癌以及血管瘤和几种颅内肿瘤在内的各种人类肿瘤中VEGFmRNA的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，其中包括：活性药物化合物、稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂；所述化合物为以下式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型等：

【技术特征摘要】
1.一种呈片剂形式的药物组合物，其组成为：活性药物化合物，其以式I化合物计40重量份、稀释剂微晶纤维素50~200重量份，崩解剂50~200重量份，其选自：交联羧甲基淀粉钠、淀粉羟基乙酸钠、交联羧甲基纤维素钠，粘合剂100~200重量份，其为分子量为5000~50000的聚乙烯吡咯烷酮，润滑剂2~8重量份，其选自：硬脂酸镁、硬脂酸、胶体二氧化硅、滑石粉及其组合；所述化合物为以下式I化合物或其药学可接受的盐或一水合物：；该呈片剂形式的药物组合物是通过包括以下步骤的方法制备得到：(1)将处方量的活性药物和粘合剂两种固体物料溶解于由乙醇和丙酮以重量比1：2~6比例配制的混合溶剂中，制成含药溶液；在60-70℃的温度下，使用流化床制粒机将该溶液喷雾到稀释剂和全部或部分的崩解剂中并在流化床中除去溶剂，得到预制颗粒；接着，将该预制颗粒铺展于密闭容器内，在室温下放置10~40小时，所述密闭容器内的空间气氛用60~90%乙醇饱和，以使该预制颗粒与该饱和气氛充分接触，经此密闭处置后将该预制颗粒使用50~60℃流通空气干燥至水分低于5%；(2)将步骤(1)所得颗粒通过滚压机挤压并过筛得到颗粒；接着将经压缩的颗粒与润滑剂和余量的崩解剂混合均匀，得到制备素片的终混物；(3)将步骤(2)所得终混物在压片机上压片，得到呈非包衣的素片形式的药物组合物。2.根据权利要求1的药物组合物，所述聚乙烯吡咯烷酮选自PVPK15、PVPK17、PVPK25、PVPK30。3.根据权利要求1的药物组合物，所述式I化合物的药学可接受的盐选自式I化合物的硫酸盐、磷酸盐、三氟甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、1-萘磺酸盐、三氟乙酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、苯乙酸盐、醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天门冬氨酸盐、安息香酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、肉桂酸盐、环戊丙酸盐、双葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、羟乙磺酸、延胡索酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、衣康酸盐、乳酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸和十一酸盐。4.根据权利要求1的药物组合物，其具有40~70°的接触角。5.根据权利要求1的药物组合物，其素片研碎后测定干燥失重低于5%。6.根据权利要求1-5任一项的药物组合物，其为包衣片剂，其包括权利要求1-5任一项的呈素片形式的药物组合物，以及其外围包裹的衣层。7.根据权利要求6的药物组合物，所述的衣层是薄膜衣。8.根据权利要求6的药物组合物，其剥去衣层后，片芯物料具有40~70°的接触角。9.根据权利要求6的药物组合物，所述的衣层占片剂总重量的1~5%。10.根据权利要求6...

【专利技术属性】
技术研发人员：王立强，郑金琪，黄丽华，
申请(专利权)人：北京元延医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11