兰索拉唑肠溶制剂及其制备方法技术

本发明专利技术属于医药领域，具体涉及一种质子泵抑制剂兰索拉唑肠溶制剂及其制备方法。兰索拉唑的性质非常不稳定，制备或贮存不当，会迅速降解、变色，直接影响药品的疗效和用药安全，为了解决上述问题，本发明专利技术肠溶制剂以兰索拉唑为主药，采用三层包衣制备而成，三层包衣层由内至外分别为：碱性保护层，隔离层，肠溶层；其中：碱性保护层包括成膜剂、润滑剂、遮光剂、碱性稳定剂、溶剂，包衣液的pH值为8.0～13.0；隔离层包括成膜剂、润滑剂、增塑剂、遮光剂、溶剂，包衣液的pH值为7.0～8.0；肠溶层包括成膜剂、增塑剂、润滑剂、遮光剂、稳定剂、溶剂，包衣液的pH值为5.0～6.0。本发明专利技术具有产品生产周期短，受环境、温湿度、粉尘污染影响小的特点。

【技术实现步骤摘要】
兰索拉唑肠溶制剂及其制备方法
本专利技术属于医药领域，具体涉及一种质子泵抑制剂兰索拉唑肠溶制剂及其制备方法。
技术介绍
兰索拉唑的化学结构式为：化学名：5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2吡啶基)-甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑。兰索拉唑是第一个用于临床的苯丙咪唑类PPI，为单烷氧基吡啶化合物，服药2h后血浆浓度达高峰，半衰期约1h。单剂量的生物利用度为35％，多剂量生物利用度增至60％。为壁细胞尖端分泌膜内质子泵的强抑制剂，兰索拉唑适用于胃溃疡、十二指肠溃疡、糜烂性胃-食管反流疾病、幽门螺旋杆菌综合征。现在临床应用最广泛的是兰索拉唑肠溶片。由于其强力抑酸作用，使一些以前需要手术治疗的溃疡病经过这种药物治疗即可得到治愈。兰索拉唑在酸性条件下不稳定，进入胃中，会被胃酸破坏；在酸性、湿、热及光照的条件下，都会迅速降解。制备的兰索拉唑肠溶片，如果贮存条件不当，产品会在贮存过程中发生降解。现有制备兰索拉唑肠溶片的技术，在生产过程中或者在产品贮存过程中，中间产品或者成品片芯的性状发生变化，变成微黄色或者灰色。杂质超标，存在质量安全隐患。本专利技术欲提供一种全新的兰索拉唑肠溶制剂及其制备方法，以改善兰索拉唑的稳定性，减少贮存过程中变质的现象。
技术实现思路
兰索拉唑的性质非常不稳定，制备或贮存不当，会迅速降解、变色，直接影响药品的疗效和用药安全，为此本申请的专利技术人进行了多年的工艺研究，提供了一种全新的兰索拉唑肠溶制剂及其制备方法。本专利技术兰索拉唑肠溶制剂，其特征在于：它是以兰索拉唑为主药，采用三层包衣制备而成，三层包衣层由内至外分别为：碱性保护层，隔离层，肠溶层；其中：碱性保护层包括成膜剂、润滑剂、遮光剂、碱性稳定剂、溶剂，包衣液的pH值为8.0～13.0(优选10.0～12.0)；隔离层包括成膜剂、润滑剂、增塑剂、遮光剂、溶剂，包衣液的pH值为7.0～8.0；肠溶层包括成膜剂、增塑剂、润滑剂、遮光剂、稳定剂、溶剂，包衣液的pH值为5.0～6.0。其中，所述碱性保护层各组分重量配比为：成膜剂4～10％，润滑剂1～5％，遮光剂0.5～3％，碱性稳定剂0.5～3％，溶剂80～95％；包衣液的pH值为8.0～13.0(优选10.0～12.0)；优选，碱性保护层各组分重量配比为：成膜剂5～7％，润滑剂2～2.5％，遮光剂0.8～1.5％，碱性稳定剂0.5～0.8％，溶剂80～90％；包衣液的pH值为8.0～13.0(优选10.0～12.0)；最优选，碱性保护层各组分重量配比为：成膜剂5.94％，润滑剂2.28％，遮光剂1.19％，碱性稳定剂0.59％，溶剂90％；包衣液的pH值为8.0～13.0(优选10.0～12.0)；其中，所述隔离层各组分重量配比为：成膜剂4～10％，润滑剂1～5％，遮光剂0.5～3％，溶剂80～95％，包衣液的pH值为7.0～8.0；优选，隔离层各组分重量配比为：成膜剂5～7％，润滑剂2～4％，遮光剂0.8～1.5％，溶剂80～90％；包衣液的pH值为7.0～8.0；最优选，隔离层各组分重量配比为：成膜剂5.88％，润滑剂2.94％，遮光剂1.18％，溶剂90％；包衣液的pH值为7.0～8.0；其中，所述肠溶层各组分重量配比为：成膜剂3～8％，增塑剂1～3％，润滑剂1～5％，遮光剂0.5～3％，稳定剂0.5～3％，溶剂80～95％；包衣液的pH值为5.0～6.0；优选，肠溶层各组分重量配比为：成膜剂3～5％，增塑剂1～2％，润滑剂1～3％，遮光剂1.5～2.5％，稳定剂0.5～1％，溶剂80～90％；包衣液的pH值为5.0～6.0；最优选，肠溶层各组分重量配比为：成膜剂4.23％，增塑剂1.76％，润滑剂2.12％，遮光剂2.30％，稳定剂0.71％，溶剂88.88％；包衣液的pH值为5.0～6.0。其中，润滑剂亦可作为抗粘剂使用。本专利技术的关键点在于采用了碱性保护层-隔离层-肠溶层的三层包衣系统，建立了良好的包衣程序，制定适宜的工艺参数，制得的产品外观光滑、圆整，具有光泽，同时有了三层包衣的保护，可以避免水分、空气、光线对片芯的影响，产品的质量更加稳定。通过这种功能性包衣，不仅保护了片芯，也实现了药物定位释放，减少了胃酸对主要成分的破坏，提高了产品的临床疗效。本专利技术包衣系统中，碱性保护层所述成膜剂为羟丙甲纤维素、乙基纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羟丙纤维素中的至少一种；优选羟丙甲纤维素；碱性保护层所述润滑剂为滑石粉、二氧化硅、聚乙二醇、硬脂酸镁中的至少一种；优选滑石粉；碱性保护层所述遮光剂为二氧化钛、氧化铁(氧化铁也可以作为着色剂使用)中的至少一种；优选二氧化钛；碱性保护层所述碱性稳定剂为碳酸钙、碳酸钠、碳酸氢钠、氧化钙、氢氧化钙、精氨酸、葡甲胺、氧化镁、氢氧化镁、磷酸氢二钠、磷酸钠、氢氧化钠中至少一种；优选氧化镁；碱性保护层所述溶剂为水、50-90％v/v乙醇溶液；优选60～80％v/v乙醇溶液；隔离层所述成膜剂为羟丙甲纤维素、乙基纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羟丙纤维素中的至少一种；优选羟丙甲纤维素；隔离层所述润滑剂为滑石粉、二氧化硅、聚乙二醇、硬脂酸镁中的至少一种；优选滑石粉或聚乙二醇；隔离层所述增塑剂为聚乙二醇、邻苯二甲酸酯类中的至少一种；优选聚乙二醇；隔离层所述遮光剂为二氧化钛、氧化铁中(氧化铁也可以作为着色剂使用)的至少一种；优选二氧化钛；隔离层所述溶剂为水、50-90％v/v乙醇溶液；优选60～80％v/v乙醇溶液；肠溶层所述成膜剂为聚丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素酞酸酯中的至少一种；优选聚丙烯酸树脂；肠溶层所述增塑剂为蓖麻油、聚乙二醇、邻苯二甲酸二乙酯中的至少一种；优选蓖麻油；肠溶层所述润滑剂为滑石粉、二氧化硅、硬脂酸镁中的至少一种；优选滑石粉；肠溶层所述遮光剂为二氧化钛、氧化铁中的至少一种；优选二氧化钛；肠溶层所述稳定剂为聚山梨酯、泊洛沙姆中的至少一种；优选聚山梨酯；肠溶层所述溶剂为水、50-90％v/v乙醇溶液；优选60～80％v/v乙醇溶液。为了应用方便、美观，肠溶层还包括色料；肠溶层所述色料为氧化铁、色素中的至少一种；优选氧化铁。本专利技术兰索拉唑肠溶制剂采用下述方法制备：A、以兰索拉唑为主药，以填充剂、稳定剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂为辅料；B、按常规方法制备颗粒，然后压片，制成片芯；C、依次包三层包衣层，干燥即得；优选地：方法一步骤如下：A、将兰索拉唑、填充剂、稳定剂、粘合剂，1/2-2/3量的崩解剂制成颗粒，干燥，B、将颗粒与润滑剂、剩余的崩解剂混合后，按常规方法压片，制成片芯；C、依次包三层包衣层，干燥即得；优选地：方法二步骤如下：A、取辅料填充剂、稳定剂、1/2-2/3量的崩解剂、粘合剂制备颗粒，干燥；B、取兰索拉唑、润滑本文档来自技高网...

【技术保护点】
兰索拉唑肠溶制剂，其特征在于：它是以兰索拉唑为主药，按常规工艺方法制成颗粒后，压片或装胶囊，然后采用三层包衣制备而成，三层包衣层由内至外分别为：碱性保护层，隔离层，肠溶层；其中：碱性保护层包括成膜剂、润滑剂、遮光剂、碱性稳定剂、溶剂，包衣液的pH值为8.0～13.0；包衣液的pH值优选10.0～12.0；隔离层包括成膜剂、润滑剂、增塑剂、遮光剂、溶剂，包衣液的pH值为7.0～8.0；肠溶层包括成膜剂、增塑剂、润滑剂、遮光剂、稳定剂、溶剂，包衣液的pH值为5.0～6.0。

【技术特征摘要】
2013.12.30 CN 20131074708741.兰索拉唑肠溶制剂，其特征在于：它是以兰索拉唑为主药，按常规工艺方法制成颗粒后，压片或装胶囊，然后采用三层包衣制备而成，三层包衣层由内至外分别为：碱性保护层，隔离层，肠溶层；其中：
所述碱性保护层包括成膜剂、润滑剂、遮光剂、碱性稳定剂和溶剂，各组分重量配比为：成膜剂4～10％，润滑剂1～5％，遮光剂0.5～3％，碱性稳定剂0.5～3％，溶剂80～95％；包衣液的pH值为8.0～13.0；
所述隔离层包括成膜剂、润滑剂、遮光剂和溶剂，各组分重量配比为：成膜剂4～10％，润滑剂1～5％，遮光剂0.5～3％，溶剂80～95％，包衣液的pH值为7.0～8.0；
所述肠溶层包括成膜剂、增塑剂、润滑剂、遮光剂、稳定剂和溶剂，各组分重量配比为：成膜剂3～8％，增塑剂1～3％，润滑剂1～5％，遮光剂0.5～3％，稳定剂0.5～3％，溶剂80～95％；包衣液的pH值为5.0～6.0；
所述肠溶制剂采用下述方法制备：
A、以兰索拉唑为主药，以填充剂、稳定剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂为辅料；
B、按常规方法制备颗粒，然后压片或装胶囊，制成片芯或胶囊；
C、依次包三层包衣层，干燥即得；
其中，常规方法制备颗粒包括两种方法：
方法一步骤如下：
A、将兰索拉唑、填充剂、稳定剂、粘合剂，1/2-2/3量的崩解剂制成颗粒，干燥，
B、将颗粒与润滑剂、剩余的崩解剂混合后，按常规方法压片或装胶囊，制成片芯或胶囊；
C、依次包三层包衣层，干燥即得；
方法二步骤如下：
A、取辅料填充剂、稳定剂、1/2-2/3量的崩解剂、粘合剂制备颗粒，干燥；
B、取兰索拉唑、润滑剂、剩余的崩解剂，与颗粒混合，按常规方法压片或装胶囊，制成片芯或胶囊；
C、依次包三层包衣层，干燥即得；
方法一和方法二的步骤A和步骤B中：所述辅料填充剂为甘露醇和/或乳糖；所述稳定剂为氧化镁；所述崩解剂为交联聚维酮；所述粘合剂为羟丙甲纤维素；所述粘合剂中添加表面活性剂配加使用，所述表面活性采用泊洛沙姆；润滑剂为硬脂酸镁；步骤C所述干燥为控制片芯或胶囊内颗粒水分小于1％。


2.根据权利要求1所述的兰索拉唑肠溶制剂，其特征在于：
所述碱性保护层各组分重量配比为：成膜剂5～7％，润滑剂2～2.5％，遮光剂0.8～1.5％，碱性稳定剂0.5～0.8％，溶剂80～90％；包衣液的pH值为8.0～13.0；
所述隔离层各组分重量配比为：成膜剂5～7％，润滑剂2～4％，遮光剂0.8～1.5％，溶剂80～90％；包衣液的pH值为7.0～8.0；
所述肠溶层各组分重量配比为：成膜剂3～5％，增塑剂1～2％，润滑剂1～3％，遮光剂1.5～2.5％，稳定剂0.5～1％，溶剂80～90％；包衣液的pH值为5.0～6.0。


3.根据权利要求1所述的兰索拉唑肠溶制剂，其特征在于：
所述碱性保护层各组分重量配比为：成膜剂5.94％，润滑剂2.28％，遮光剂1.19％，碱性稳定剂0.59％，溶剂90％；包衣液的pH值为8.0～13.0；
所述隔离层各组分重量配比为：成膜剂5.88％，润滑剂2.94％，遮光剂1.18％，溶剂90％；包衣液的pH值为7.0～8.0；
所述肠溶层各组分重量配比为：成膜剂4.23％，增塑剂1.76％，润滑剂2.12％，遮光剂2.30％，稳定剂0.71％，溶剂88.88％；包衣液的pH值为5.0～6.0。


4.根据权利要求1-3任一项所述的兰索拉唑肠溶制剂，其特征在于：所述碱性保护层的包衣液的pH值优选10.0～12.0。


5.根据权利要求1-3任一项所述的兰索拉唑肠溶制剂，其特征在于：
其中，碱性保护层所述成膜剂为羟丙甲纤维素、乙基纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羟丙纤维素中的至少一种；
碱性保护层所述润滑剂为滑石粉、二氧化硅、聚乙二醇、硬脂酸镁中的至少一种；
碱性保护层所述遮光剂为二氧化钛、氧化铁中的至少一种；
碱性保护层所述碱性稳定剂为碳酸钙、碳酸钠、碳酸氢钠、氧化钙、氢氧化钙、精氨酸、葡甲胺、氧化镁、氢氧化镁、磷酸氢二钠、磷酸钠、氢氧化钠中至少一种；
碱性保护层所述溶剂为水、50-90％v/v乙醇溶液；
其中，隔离层所述成膜剂为羟丙甲纤维素、乙基纤维素、聚维酮、...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭守明，周桂梅，肖萍，
申请(专利权)人：四川迪康科技药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51