含维甲酸和索拉非尼的药物组合物及其应用制造技术

本发明专利技术提供了含维甲酸和索拉非尼的药物组合物及其用途。具体的，本发明专利技术提供了一种药物组合物，它含有：活性成分(a)维甲酸或其衍生物；活性成分(b)索拉非尼或其药学上可接受的盐；以及(c)药学上可接受的载体。维甲酸(ATRA)可以非常有效地提高索拉非尼对癌症患者的治疗效果，尤其是对单用索拉非尼有耐药性或TSC2高表达的肝癌患者。本发明专利技术的药物组合物可有效治疗癌症。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物领域，更具体地涉及含维甲酸或其衍生物与索拉非尼或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及所述组合物在癌症治疗中的应用。
技术介绍
癌症，医学上亦称恶性肿瘤，与环境污染、不良生活方式等有关，是由控制细胞生长增殖机制失常而引起的疾病，癌细胞除了生长失控外，还会局部侵入周围正常组织甚至经由体内血液循环系统或淋巴循环系统转移到身体其他部分。肝癌目前是世界上第五大常见的恶性肿瘤，全世界范围内肝癌的发病率有较明显的地域差别，以亚洲和非洲地区较高。我国又以其高发病率和高死亡率居前，在中国，肝癌导致的死亡高居肿瘤类死亡高发的第二位。大量针对肝癌的流行病学以及测序研究显示其为极其复杂的多因素多分子参与的恶性疾病。主要有两条主要的特征：一是炎症介导的肝硬化，包括外界因素如肝炎病毒、酒精及各类毒素等引起肝损伤和内在代谢性因素如胰岛素抵抗、肥胖、二型糖尿病及非酒精性脂肪肝等造成的肝细胞再生。二是肝癌细胞本身发生的癌基因与抑癌基因相关的多位点突变。所有这些因素都会造成系列关键的细胞信号通路紊乱。就肝癌来看，最主要的包括生长因子如(VEGF、PDGF、EGF、IGF、HGF/cMET)介导的促血管信号、MAPK、PI3K/AKT/mTOR、WEN/β-catenin等信号通路目前针对肝癌的生物靶向治疗主要有以下三个方面：抗VEGF/VEGFR、抗EGF/EGFR和多激酶抑制剂小分子抑制剂。前两者的单药临床研究显示，仅能在大约10％的肝癌患者中有疗效，因此现在大多在联合用药上发挥治疗效果。在多激酶抑制剂的开发上，拜耳公司研发的索拉非尼(Sorafenib)是一类有效的RAF激酶抑制剂，在近年来被用到临床肝癌的一线治疗。索拉非尼主要是靶向CRAF，同时也能够有效抑制VEGFR、PDGFR、P38MAPK、c-KIT、RET等肿瘤相关的信号因子，是一种多激酶抑制剂。很多的体外及动物实验均显示索拉非尼能较好的抑制肿瘤细胞生长并诱导细胞凋亡的作用，重要的是三期临床均显示出能有效改善肝癌的疾病控制。目前该药已被FDA批准，成为晚期肝癌的标准化治疗方案之一。尽管索拉非尼在肝癌的临床应用中取得了一些有效的成绩，但其远远没有预期那么好的疗效。很多患者对该药并不敏感，不能从该药物中受益，甚至部分患者在使用该药物后，反而加重了肿瘤进展。通过构建肝癌临床组织来源和肝癌细胞系来源的肝脏原位荷瘤小鼠模型，发现索拉非尼疗效好的病例组织，肝癌干细胞亚群比例会降低；而在一些病例中索拉非尼反而加剧荷瘤小鼠的死亡，并伴有肝癌干细胞亚群比例的升高。综上所述，本领域迫切需要开发新的可有效治疗癌症的药物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种能够有效治疗癌症的药物组合物及其用途。本专利技术的第一方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物含有：活性成分(a)维甲酸或其衍生物；活性成分(b)索拉非尼或其药学上可接受的盐；以及(c)药学上可接受的载体。在另一优选例中，所述的索拉非尼的药学上可接受的盐是甲苯磺酸索拉非尼。在另一优选例中，所述维甲酸包括：全反式维甲酸、13-顺式维甲酸、9-顺式维甲酸或其组合。在另一优选例中，所述的活性成分(a)和活性成分(b)的比例(mg:mg)为1:100至100:1，较佳地为1:20至20:1。在另一优选例中，所述的活性成分(a)和活性成分(b)的总含量为组合物的1～99wt％，更佳地为5～90wt％。在另一优选例中，所述的药物组合物的剂型为口服剂型、或注射剂。在另一优选例中，所述口服剂型包括片剂、胶囊剂、膜剂、颗粒剂等，还包括缓释型或非缓释型剂型。在另一优选例中，所述的药物组合物还可含有其他药物活性成分，其中包括治疗肿瘤的活性成分如顺铂、紫杉醇、或抗肿瘤的抗体等。本专利技术的第二方面，提供了一种本专利技术第一方面所述的药物组合物的用途，用于制备治疗癌症的药物。在另一优选例中，所述的癌症选自下组：肝癌、肾癌、甲状腺癌。本专利技术的第三方面，提供了一种由活性成分(a)维甲酸或其衍生物和活性成分(b)索拉非尼或其药学上可接受的盐所构成的组合或混合物的用途，用于制备治疗肝癌的药物。在另一优选例中，所述的药物用于治疗TSC2高表达的肝癌患者。在另一优选例中，所述的药物用于治疗对单用索拉非尼有耐药性的肝癌患者。在另一优选例中，所述的TSC2高表达指所述肝癌患者中TSC2的表达量A1与正常人群中TSC2的表达量A0的比值A1/A0≥1.5(较佳地≥2.0，更佳地≥3)。在另一优选例中，所述的TSC2的表达量包括肝癌组织和/或血液中的表达量。在另一优选例中，所述血液中的表达量是检测外周血中循环肿瘤细胞中TSC2的表达量。在另一优选例中，所述的TSC2的表达量包括蛋白表达量和/或mRNA表达水平。本专利技术的第四方面，提供了一种药盒，所述药盒含有：(i)第一容器，以及装于该第一容器中的活性成分(a)维甲酸或其衍生物，或含有活性成分(a)的药物；(ii)第二容器，以及装于该第二容器中的活性成分(b)索拉非尼或其药学上可接受的盐，或含有活性成分(b)的药物；以及(iii)说明书，所述说明书中记载了联合给予活性成分(a)和活性成分(b)从而治疗癌症的说明。在另一优选例中，所述的第一容器和第二容器中的药物是含活性成分(a)的单方制剂以及含活性成分(b)的单方制剂。在另一优选例中，所述药物的剂型为口服剂型或注射剂。本专利技术的第五方面，提供了一种维甲酸的用途，用于制备一制剂或一药盒，所述制剂或药盒用于提高索拉非尼(Sorafenib)对癌症患者的治疗效果；或用于制备索拉非尼的促效剂。在另一优选例中，所述的维甲酸包括全反式维甲酸。在另一优选例中，所述的制剂包括药物组合物。在另一优选例中，所述的癌症患者包括肝癌患者。在另一优选例中，所述肝癌患者包括TSC2高表达的肝癌患者。在另一优选例中，所述肝癌患者包括对单用索拉非尼有耐药性的肝癌患者。在另一优选例中，所述的肝癌患者包括使用索拉非尼治疗一段时间后，临床检测认为索拉非尼对其治疗效果下降的患者。在另一优选例中，所述的TSC2高表达指所述肝癌患者中TSC2的表达量A1与正常人群中TSC2的表达量A0的比值A1/A0≥1.5(较佳地≥2.0，更佳地≥3)。在另一优选例中，所述的TSC2的表达量包括肝癌组织和/或血液中循环肿瘤细胞中的表达量。在另一优选例中，所述制剂与索拉非尼同时施用或先后施用。在另一优选例中，所述制剂的剂型包括口服制剂或注射剂。在另一优选例中，所述的药盒如本专利技术第四方面中所述。本专利技术的第六方面，提供了一种治疗癌症的方法，所述的方法包括步骤：(i)给需要的哺乳动物施用活性成分(a)维甲酸或其衍生物，以及活性成分(b)索拉非尼或其药学上可接受的盐，或者施用含有所述活性成分(a)和活性成分(b)的药物组合物。在另一优选例中，所述的施用包括同时施用或先后施用。在另一优选例中，所述的先后施用包括在施用间隔≤1周，较佳地施用间隔≤5天，更佳地施用间隔≤2天的情况下，先后服用活性成分(a)和(b)。在另一优选例中，所述的哺乳动物包括人。在另一优选例中，所述步骤(i)包括：(ia)先施用活性成分(a)维甲酸或其衍生物；和(ib)再施用活性成分(b)索拉非尼或其药学上可接受的盐。在另一优选例中，步骤(ia)和本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物含有：活性成分(a)维甲酸或其衍生物；活性成分(b)索拉非尼或其药学上可接受的盐；以及(c)药学上可接受的载体。

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物含有：活性成分(a)维甲酸或其衍生物；活性成分(b)索拉非尼或其药学上可接受的盐；以及(c)药学上可接受的载体。2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的索拉非尼的药学上可接受的盐是甲苯磺酸索拉非尼。3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述维甲酸包括：全反式维甲酸、13-顺式维甲酸、9-顺式维甲酸或其组合。4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的活性成分(a)和活性成分(b)的比例(mg:mg)为1:100至100:1，较佳地为1:20至20:1。5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的活性成分(a)和活性成分(b)的总含量为组合物的1～99wt％，更佳地为5～90wt％。6.如权利要求1所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备治疗癌症的药物。7.一种由活性成分(a)维甲酸或其衍生物和活性成分(b)索拉非尼或...

【专利技术属性】
技术研发人员：程树群，石洁，关东铣，孙居仙，李楠，谢东，
申请(专利权)人：上海东方肝胆外科医院，
类型：发明
国别省市：上海;31