本发明专利技术公开了一种瑞戈非尼的制备方法，属于制药领域。本发明专利技术是在上述路线的基础上，改变了路线的缺陷，采用价格低，易于得到或制备的原料4-氨基-3-氟苯酚代替异氰酸(4-氯-3-三氟甲基-苯基)酯，反应过程中巧妙运用保护基保护避免了不必要的杂质的生成，整个路线操作简单，产品的收率高且稳定，易于纯化。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及制药领域，具体涉及。
技术介绍
瑞戈非尼（Regorafenib)，化学名是4- 氨基 甲酰}氨基）_3_氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，分子式是C21H17C1F4N404，是一种口服 多激酶抑制剂，通过抑制多种蛋白质激酶，靶向作用于肿瘤生成、肿瘤血管发生和肿瘤微环 境信号传导的维持。由拜耳医药保健公司开发，一项关键III期试验中已经证明瑞戈非尼 显著性改善既往治疗后疾病发生进展的胃肠道间质瘤患者（GIST)的无进展生存期。2013 年2月25日美国食品与药品管理局（FDA)批准瑞戈非尼片剂用于治疗先前接受过伊马替 尼和舒尼替尼治疗的局部晚期，不能手术切除或转移性胃肠道间质瘤（GIST)患者。目前国际公开的瑞戈非尼合成工艺较少，主要合成工艺有：（1)专利W〇2〇ll/l2826l，（2)专利TO〇5/0〇9%l，（3)专利W〇2〇〇8/89388，（4)专利US2〇〇6/58358， (5)专利W02008/58644等。其中后四篇合成方法基本一致，均由拜耳健康护理有限责任公 司专利技术的专利。 (1)2011年，原研产家拜耳制药股份公司公布的世界专利W02011/128261提供了 制备瑞戈非尼的合成方法，如下： 该路线以4-氨基-3-氟苯酚为起始原料先经4-甲基-2-戊酮取代后再用1-甲 基-2-吡咯烷酮取代得到二取代物后再与4-氯-N-甲基吡咯-2-羧酸酰胺反应得到中间体 4_ (4-氨基-3-氟苯氧基）-N-甲基吡啶-2-羧酰胺，中间体4- (4-氨基-3-氟苯氧基）-N-甲 基吡啶-2-羧酰胺再与原料异氰酸（4-氯-3-三氟甲基-苯基）酯进行氨基取代得到目标 产物。该方法虽然路线短，但其中用到的原料异氰酸（4-氯-3-三氟甲基-苯基）酯难以 得到，总路线成本高，总产率低，难以实现工业化生产。 (2)专利TO05/009961，TO2008/89388，US2006/58358，W02008/58644,则均是由拜 耳健康护理有限责任公司专利技术，合成路线如下。 该路线和上述路线基本一样，不同之处在于该路线中未对以4-氨基-3-氟苯酚进 行氨基保护直接和4-氯-N-甲基吡咯-2-羧酸酰胺反应得到中间体4- (4-氨基-3-氟苯 氧基）-N-甲基吡啶-2-羧酰胺，中间体4- (4-氨基-3-氟苯氧基）-N-甲基吡啶-2-羧酰 胺再与原料异氰酸（4-氯-3-三氟甲基-苯基）酯进行氨基取代得到目标产物。次路线由 于氨基未保护，副反应多，且同上述路线，由于用到原料异氰酸（4-氯-3-三氟甲基-苯基） 酯难以得到，总产率低，成本高，难以纯化。 综上所述，目前制备瑞戈非尼的方法较少，现有的路线存在如下缺陷：原辅材料昂 贵，总收率低，仅为23%左右，成本高，难以实现工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的在于通过克服上述方法中的不足提供一种新的瑞戈非尼的合成方 法。其原料易得，总收率高、避免使用不易得到或难以合成的原料、杂质含量低、产品纯度 高，适合于工业化生产。 本专利技术的目的可以通过以下技术方案实现： -种瑞戈非尼的制备方法，该制备方法的反应路线如下： 其中，R选自Trt、Boc、Dmb和Pmb中的任意一种。 所述的瑞戈非尼的制备方法包括如下步骤： 第一步，4-氨基-3-氟苯酚在三乙胺存在的条件下与氨基保护基发生氨基保护反 应，得到化合物IV; 第二步，化合物IV在碱性试剂存在的条件下与化合物II先发生成醚反应，成醚反 应后脱氨基保护基，得到化合物III; 第三步，化合物III在三乙胺存在的条件下与化合物I发生取代反应，得到化合物 V。 第一步制备化合物IV反应中：在一些技术方案中，氨基保护基为二碳酸二叔丁酯， 三苯基氯甲烷，对甲氧基苄基和2, 4-二甲氧基苄基中的任意一种；反应溶剂为二氯甲烷。 在一些优选的技术方案中，4-氨基-3-氟苯酚：三乙胺：氨基保护基的摩尔比为1 :1 :1~ 1 :4 :3。在一些最最优选的技术方案中4-氨基-3-氟苯酚：三乙胺：氨基保护基的摩尔比 为 1 :2 :1. 5〇 第二步制备化合物III反应中，首先合成化合物II，化合物II是通过如下反应路线 制备得到： 在制备化合物II的反应过程中，反应溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、氯仿、四氢呋 喃、甲醇和乙醇中的一种或几种。在一些技术方案中，酰胺化反应时间为l-12h，4_氯吡 啶-2-甲酸甲酯：甲胺的摩尔比为1 :1. 5~1 :10,优选1 :2~3。 其次，制备化合物III。一种制备化合物III的具体过程为：以DMA为溶剂，化合物IV 与碱性试剂反应生成盐，之后将该盐与化合物II经Williamson合成法成醚后脱保护得到 化合物III。在一些技术方案中，碱性试剂选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和叔丁醇钠中的一 种或几种。在一些优选的技术方案中，Williamson合成法成醚反应的温度为60~120°C。 第三步制备化合物V的反应中：首先合成化合物I，化合物I是通过如下反应路 线制备得到：其中，X为H或N02。 制备化合物I的具体过程为：首先将化合物VI和2-氯-5-氨基三氟甲苯溶于溶剂 中，之后在搅拌的条件下加入吡啶并搅拌混合均匀，得到混合液；最后向该混合液中依次分 批加入水合肼和N，N-二异丙基乙胺，加入完毕后搅拌均匀，分离即得化合物I。在制备化 合物I的过程中，反应溶剂为THF，二氯甲烷，氯仿和四氯化碳中的一种或几种，优选反应溶 剂为二氯甲烷。在一些优选的技术方案中，2-氯-5-氨基三氟甲苯：化合物VI:水合肼：N， N_二异丙基乙胺的摩尔比为1~2:1~2:1~2:1.5~2,优选化合物VI:水合肼：N，N-二 异丙基乙胺的摩尔比为1~2 :1~1. 2 :1. 5 :1. 5~2。 制备化合物V的反应过程中：取代反应所用的溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、氯 仿、四氢呋喃、甲醇和乙醇中的一种或几种。在一些技术方案中，化合物I:化合物III:三乙 胺的摩尔当量比为1 :1 :1~1 :1 :5。 本专利技术的有益效果： 本专利技术所提供的新的瑞戈非尼的合成方法，该方法工艺简单，原料易得，无污染； 反应条件温和，易于控制，总收率高；反应副产物少，产品可通过一次重结晶得到高纯度产 品；反应耗时短，经济效益大。【具体实施方式】 下面结合实施例对本专利技术作进一步说明，但本专利技术的保护范围不限于此： 实施例1 第一步，化合物IV的制备：在2L反应瓶中加入127.Ig4_氨基-3-氟苯酚和1L二 氯甲烷，搅拌下加入202. 4g三乙胺并滴加327. 8g二碳酸二叔丁基酯，滴毕，室温反应5h后 扎(：检测，原料反应完全，停止反应，体系用5%的碳酸氢钠3乂50〇1^洗后再用3乂50〇1^水 洗，有机层干燥后过滤，蒸除溶剂，得到200. 2g白色固体，产率：88. 1%，HPLC:98. 7%。第二步，首先制备化合物II，具体步骤如下： 往3L反应瓶中加入4-氯吡啶-2-甲酸甲酯171. 6g和200mL甲醇和500mL四氢呋 喃溶液，体系降温至〇°C，待温度稳定后滴加含85. 8g甲胺的四氢呋喃溶液1030mL，滴加过 程中保持体系温度维持在5°C以下，滴毕，室温下搅拌5h左右，HPLC跟踪，反应结束后减压 旋出溶本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种瑞戈非尼的制备方法，其特征在于：其中，R选自Trt、Boc、Dmb和Pmb中的任意一种。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：徐强，黄双，杨健，王平，夏彬，钱刚，
申请(专利权)人：江苏中邦制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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